Lokalize prostat kanserinde yan etki profili en düşük yaklaşım stratejisi hangisi? PROTECT çalışmasından öğrendiklerimiz II

Öner Şanlı

 

PROTECT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) çalışmasına ilişkin önceki makalede, sağkalım sonuçlarının mükemmel olması nedeniyle; lokalize prostat kanserinde yaklaşım stratejisi (aktif izlem [AI], radikal prostatektomi [RP] veya radikal radyoterapi [RT]) planlarken, daha çok yan etki profilinin önem kazandığından bahsedilmişti. Bu yaklaşım stratejilerinin yan etkilerinin karşılaştırıldığı veriler ise; ikinci bir makalenin konusunu oluşturmuştur (Görsel 1).

Görsel 1

Not: Aktif izlem bir tedavi yöntemi değildir. Bu nedenle her üç yöntemi de içeren ortak terminoloji için “lokalize prostat kanseri için yaklaşım stratejileri”” sözü kullanılmıştır. Çalışmanın metodolojisi için lütfen önceki yazıya bakınız. Görseli büyütmek için lütfen üzerine tıklayınız.

Hastalar randomize edildikleri yaklaşım stratejilerinin üriner fonksiyon, seksüel fonksiyon, barsak fonksiyonları ve bunların hayat kalitesine olan etkileri açısından değerlendirilmişlerdir. Bunun yanında genel hayat kalitesi de araştırılmış ve tüm değerlendirmeler geçerliliği ve güvenirliliği bilinen sorgulama formları (Görsel 2) ile yapılmıştır. Değerlendirme sıklığı; hastalar randomize edildiklerinde, randomizasyondan sonra 6. ve 12. aylarda ve ardından da çalışmanın sonuna kadar yılda 1 defadır. Çalışmanın ortanca takip suresi 6 yıl olup, hastaların %85’i çalışma protokolünü tamamlamıştır.

Görsel 2

 

Sonuçları şu şekilde özetlemek mümkündür:

1-Üriner fonksiyon: Her üç yaklaşım arasında, üriner fonksiyonu en fazla etkileyen RP’dir (Görsel 3). Şekil A’da görüldüğü üzere hastaların ICIQ skorlama sisteminin 2., 3. ve 4. sorularına verdikleri cevabın (ne kadar sıklıkla idrar kaçırıyorsunuz, ne kadar [miktar] kaçırıyorsunuz? ve bu problem günlük yaşantınıza etki ediyor mu?) toplamı en yüksek RP grubunda tespit edilmiştir. Şekil B’de ise günde 1’den daha fazla ped kullanan hastalar yüzde olarak karşılaştırılmıştır. Buna göre RP sonrası 6. ayda hastaların %46’si günde en az 1 ped kullanırken, 6. yıl sonunda bu oran %17’ye gerilemiştir. Diğer yaklaşımlar olan Aİ ve RT’de bu oranlar çok daha düşüktür (%4-8). Sekil C’de verilen üriner fonksiyondaki bozulmayı bir problem olarak görme, RP’de ilk 2 yılda diğer gruplara göre daha yüksektir. Ancak 2 yıl sonrasında her üç grupta da benzer olarak tespit edilmiştir.

Görsel 3

 

Görsel 4, Sekil D’de yaklaşım stratejilerinin hayat kalitesine olan etkisi verilmiştir. Buna göre RP özellikle operasyon sonrası dönemde belirgin olmak üzere hayat kalitesini daha fazla etkilemektedir. Ancak bu durum 1 yıl içerisinde diğer gruplarla benzer seviyelere inmektedir. Sekil E’de ise; noktüri prevalansı gösterilmiştir. Buna göre ilk 1 yılda RT ile noktüri daha fazla iken; sonrasında her üç grupta benzer seviyelerde takip suresi tamamlanmıştır. 

Görsel 4

 

2-Seksüel fonksiyonlar: Görsel 5, Şekil A’da çalışmanın başlangıcında tüm kollarda hastaların en az üçte birlik kısmında ilişki için gerekli ereksiyonun sağlanamadığı görülmektedir. Bu hastalar, üriner kontinans üzerine olan olumlu etkisini bir kenara bırakılırsa; pratikte nörovaskuler demetin korunması için aday değildirler. Geri kalan hastalarda ise; en fazla seksüel fonksiyon kaybının RP grubunda olduğu görülmektedir (Şekil A). Bu kayıp zaman içinde bir miktar toparlansa da; hiçbir zaman başlangıçtaki seviyelere ulaşamamaktadır. Radyoterapi kolunda ise; ilk 6 ayda androjen çekilme tedavisine (ADT) bağlı olarak erektil fonksiyonda düşüş meydana gelmekte; ancak tedavi kesildikten sonra seksüel fonksiyonlar toparlanmaktadır. Sonrasında ise; izlem süresinin sonuna kadar bir miktar daha düşüş görülmektedir. Bunların yanında, Aİ grubunda da; yıllar içerisinde gerileme meydana gelmektedir. Bu gruptaki düşüşün nedeni çalışmanın yöntemi gereği (intern to treat analysis) bu gruptaki hastaların bir kısmının tedavi (RP veya RT) almasına rağmen Aİ grubunda kalmasıdır. Şekil B’de seksüel disfonksiyonu problem olarak görüp görmeme oranına bakıldığında, RP grubundaki hastaların bunu daha fazla problem olarak gördüklerini söylemek yanlış olmaz. Çünkü seksüel fonksiyondaki düşüş, diğer gruplara göre Sekil A’da görüldüğü üzere çok daha belirgindir. Şekil C değerlendirildiğinde ise; lokalize prostat kanseri için hayat kalitesi üzerine en fazla etki eden yöntemin yine RP olduğu görülmektedir.

Görsel 5

 

3-Barsak fonksiyonları: Barsak fonksiyonlarındaki bozulmanın istatistiksel anlamlı olarak en fazla RT grubunda olduğu ve bu bozulmanın yarattığı problemin de; yine en fazla yine RT grubunda hissedildiği görülmektedir (Görsel 5). Benzer şekilde RT yine doğası gereği, barsak alışkanlıklarında en fazla bozulmaya neden olan yaklaşım stratejisidir. Bunların yanında katı olmayan defekasyon ve fekal inkontinans açısından gruplar arasında fark görülmemiştir. Ancak kanlı defekasyon tedavinin ikinci yılından sonra belirgin olmak üzere, yine RT grubunda daha fazla görülmektedir.

Görsel 6

 

4-Genel hayat kalitesi: Genel hayat kalitesi açısından bakıldığında ise; her üç yaklaşım stratejisi açısından fark saptanmamıştır (Görsel 6). Bu konudaki parametrelere bakıldığında, fiziksel ve mental sağlık skorları ile birlikte anksiyete ve depresyon skorları da; her üç grup için benzerdir.

Görsel 7

 

Yorum:
Bu çalışmanın verilerine göre düşük riskli prostat kanserine olan yaklaşımlarda yan etkisi en fazla olan yaklaşım stratejisi RP’dir. Hastalar üriner fonksiyonlar açısından özellikle operasyon sonrası ilk dönemde hayat kalitesini etkileyecek problemler yasamaktadırlar. Ancak şunu vurgulamak gerekir ki; bu hastaların çok küçük bir kısmı (553 hastanın 25’i) günümüzde büyük oranda geçerli yöntem olan robotik cerrahiyle opere edilmişlerdir. Her ne kadar deneyimli ellerde açık (retropubik) ve robotik cerrahinin sonuçları benzer olarak kabul edilse de; bu çalışma için ideal karşılaştırma robotik cerrahi ile olabilirdi. (1) İlave olarak, çalışmaya Birleşik Krallık’da bulunan bir çok kurulusun katılmış olması ve bu kuruluşların RP ile ilgili tecrübelerinin bilinmemesi, bu çalışmanın sonuçlarının prostat kanseri cerrahisinin (RP) optimal sonuçlarını yansıttığı tartışmalıdır.

Diğer önemli bir nokta da; RT’nin yan etkiler açısından beklenenden daha iyi bir performans sergilemiş olmasıdır. İdrar kaçırma oranı Aİ ile grubu ile benzer bulunurken; seksüel fonksiyonlar açısından RP’ye göre daha iyidir. Bu konudaki klasik bilgi, RT’nin de; RP gibi erektil disfonksyon (ED) yaptığıdır. Ancak ED, RP’nin aksine nörojenik değil, vaskülojenik kaynaklıdır. Böylece etkisi daha uzun dönemde belirginleşmektedir. Gerçekten de; Sekil 10A’da görüldüğü üzere, peniste yeterince sertlik sağlayabilen hasta yüzdesi RT grubunda yıllar içerisinde azalsa da; bu durum klasik bilgiler ışığında yaşlanmanın etkilerini de hesaba katarsak beklenenden daha düşüktür. Bu ilginç sonuç açısından, bir önceki paragrafta belirtildiği gibi; robotik cerrahi ile ya da teknik mükemmellikleri sağlandıktan sonra fokal ablatif yöntemlerle, çalışmada saptanandan daha iyi sonuçlar alınabilir.

Çalışmada dikkat çeken bir durum da; genel yasam kalitesine ilişkin sonuçların her üç grupta neredeyse tamamen ayni çıkmasıdır. Sonuçta, hastalar hangi yaklaşım grubunda olurlarsa olsunlar, yasam kalitesinde bir problem görmemektedirler. Bu durumu açıklamak zor ve spekülatif olsa da; bu memnuniyeti prostat kanserinin düşük riskli grupta, hangi yaklaşım stratejisi uygulanırsa uygulansın, sağkalımı önemli ölçüde değiştirmemesinin hastalar tarafından bilinmesine bağlamak yanlış olmaz.

Sonuç olarak, bu hasta grubuna AI, RP veya RT yaklaşımlarından birisini önerirken; mutlaka onkolojik parametrelerin yanında, yan etki profilleri de hastalarla detaylı olarak konuşulmalıdır. Yukarıda kabaca detaylandırılan randomize kontrollü çalışma ışığında en kötü senaryoda bile; yan etki profili en düşük yaklaşım stratejisi Aİ’dir.  Bu makalenin orijinali internet ortamında ücretsiz olup, eleştirel okunması tavsiye edilir.  

Referans

1-Ilıc D, Evans SM, Allan CA et al. Laparoscopic and robot assisted versus open prostatectomy for the treatment of localized prostate cancer: A Cochrane systematic review. BJU Int 2017; Oct 14.

PROTECT çalışmasından öğrendiklerimiz 1: Lokalize prostat kanserini boşuna tedavi etmeyelim

Öner Şanlı
Prostat kanseri, Batı toplumlarında olduğu gibi ülkemizde de; en sık görülen genitoüriner kanser türü olup, akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır.[i] Prostat kanseri anatomik yayılımına göre lokalize, lokal ileri, metastatik; klinik ve patolojik risk faktörlerine göre de: düşük, orta ve yüksek riskli prostat kanserleri olarak sınıflandırılır. Lokalize prostat kanserleri büyük oranda düşük ve orta risk grubunda olup, temel yaklaşım stratejileri aktif izlem (AI), radikal prostatektomi (RP) ve radikal radyoterapi (RT)’dir. Bunun dışındaki tedaviler ya daha az sıklıkla kullanılmaktadır; ya da henüz geliştirilme veya mükemmelleştirilme aşamasındadır.

Ancak prostat kanseri oldukça yavaş seyirli bir hastalık olduğundan, her hastayı her zaman tedavi etmek gerekmeyebilir. Bu nedenle son dönemde, bu grup hastaları tedavi gerektirene kadar takip etmek (aktif izlem) fikri on plana çıkmıştır. Aktif izlem ile RP’yi karşılaştıran çalışmalar daha önce yapılmış olsa da; (SPCG-4 [Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4] ve PIVOT [Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial); RP ile RT’yi veya her üç yaklaşım stratejisini karşılaştıran herhangi bir randomize çalışma bulunmamaktaydı. 

Geçtiğimiz yıl biri diğerinin devamı niteliğinde, iki “ezber bozan” makale yayımlandı (Sekil 1). Bu makaleler temelde Aİ, RP ve RT’nin karşılaştırıldığı medyan 10 yıl takibi olan PROTECT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) çalışmasının sonuçlarını içermekteydi. PROTECT çalışması Birleşik Krallık’ta 1999-2009 yılları arasında PSA testi yapılan 82.429 erkek arasından, takip eden süreçte prostat kanseri tanısı konulan ve randomize kontrollü çalışma (RKC)’ya katılmayı kabul eden 1.643 hasta ile yapılmıştır. Ortanca yaşı ve ortanca serum PSA değeri sırası ile 62 yil ve 4.7 ng/ml[1] olan bu çalışma kohortundan 545 hasta Aİ, 553 hasta RP ve 545 hasta RT grubuna dâhil edilmiştir. Bulundukları gruba göre gerekenler yapıldıktan sonra hastalar, temelini serum PSA değerlendirmesinin oluşturduğu bir protokol ile takip edilmişlerdir.

Sonuçta ortanca 10 yıllık takip sonucunda prostat kanserine özgü sağkalım her üç grupta (AI, RP ve RT) sırasıyla %98.8, %99 ve %99.6 (p=0.48) olarak saptanmıştır. Daha keskin bir ifade ile hastaların yalnızca %1’I prostat kanseri nedeniyle kaybedilmiştir. Bu çalışma “intent to treat” yöntemi (çalışmaya katılan ve randomize edilen her hastanın çalışma protokolünü tamamlayıp tamamlamamasına bakılmadan son analize dâhil edilmesi) ile yapıldığı için, prostat kanserinden ölüm “insan yılı” cinsinden ifade edilmelidir. Böylece prostat kanserinden olum 1.5/1.000, 0.9/1.000 ve 0.7/1.000 insan yılı (meydana gelen olum sayısının tüm hastaların takip suresine bölünmesi ile saptanmaktadır) olarak hesaplanmıştır.

Bunun yanında prostat kanseri dışındaki nedenlerle ölüm, prostat kanserinden kaynaklanan ölümlerden çok daha fazladır. Herhangi bir nedenle meydana gelen ölümler her üç grup için sırasıyla %10.9, %10.1 ve %10.3 olarak rapor edilmiştir.   

 

Bu çalışmanın belki de en önemli yönü, Aİ grubundan bir grup hasta randomizasyondan sonra RP veya RT ile tedavi edilmelerine (bu serum PSA değerindeki yükselme veya takip biyopsilerinde odak sayısının artması veya Gleason skorunun yükselmesi ile olabilir) ve yöntem gereği son analizde Aİ grubunda kalmalarına rağmen; sağkalımın yine her üç grupta benzer olmasıdır. Bu şekilde toplam 291 (%54.8) hasta bulunmaktadır. Böylece, Aİ yaklaşımını seçen bir hasta en kotu senaryoda bile; dikkatli takip edildiğinde, onkolojik açıdan güven içerisinde olmaktadır. Ancak Aİ grubu multiparametrik magnetik rezonans görüntüleme (MP-MRI)’in kullanıma girmesinden çok daha önce randomize edilmiştir. Bu nedenle, günümüz şartlarında bu grubun daha seçici bir şekilde oluşturulabileceği ve böylece tedavi grubuna gecen hasta sayısının daha da düşürülebileceği akılda bulundurulmalıdır.

 

Prostat kanserinden ölümler açısından belirleyici bir faktör var mi diye bakıldığında; sıralı (numerik)  parametreler kategorik değişkenler haline getirildikten sonra hasta yaşının, serum PSA seviyesinin, tanı sırasındaki Gleason skorunun ve prostat kanserinin klinik evresinin bu anlamda belirleyici olmadığı sonucuna varılmıştır. Gleason skoru yüksek olan hastalardaki prostat kanserine özgü sağkalımın, düşük Gleason skorlu hastalara benzer çıkması özellikle ilginçtir ve aslında prostat  kanseri konusundaki tedavi alternatiflerinin (androjen çekilme tedavisi [ADT], adjuvan RT gibi) aslında ne kadar etkili yöntemler olduğunu  göstermektedir. Ancak bu çalışma farklı Gleason skorlu hastaların sağkalım açısından karşılaştırılması amacı ile planlanmadığı için, bu sonuçtan yüksek Gleason skorlu hastaların da takip edilebileceği sonucu çıkarılmamalıdır. Ayrıca aktif izlem grubundaki hastaların yarısı, tümör parametrelerindeki kötüleşmeye ve kesin patolojik evreyi verebilecek tek yöntem RP olmasına karşın RT’yi tercih etmişlerdir. Bu durum benim görüşüme göre hastaların RP’nin yan etkilerinden ne kadar çekindiklerinin bir kanıtıdır.

 

Aktif izlem açısından negatif olan tek durum metastaz gelişen hastaların, klinik T3-4’e ilerleyen hastaların ve uzun dönem ADT alan hasta oranının; diğer gruplara göre fazla olmasıdır (p=0.0004). Ancak bu durum bile prostat kanserinden ölümler açısından fark yaratmamıştır.    

Bu çalışmanın diğer önemli bir yani da; düşük riskli prostat kanseri konusunda RT’nin RP’ye onkolojik açıdan eşdeğer bir tedavi yöntemi olduğunu ortaya koymasıdır. Çünkü bu çalışmaya kadar iki tedavi modalitesini karşılaştıran her hangi bir randomize kontrollü çalışma bulunmamaktaydı.

Sonuçta bu çalışma, düşük riskli prostat kanseri konusundaki yaklaşımların onkolojik açıdan karşılaştırılması için gerekli olan RKÇ ihtiyacını karşılamıştır. Ayrıca kılavuzların düşük riskli hasta grubunda birinci sırada önerdikleri AI tedavisinin güvenirliliğini de; ortaya koymuştur. Aktif izlem kriterleri orta risk grubunda tam olarak belirlenmiş olmasa da (bence buradaki en önemli kriter Gleason 7 tümör yüzdesi olmalıdır); düşük riskli hastalık grubunda mevcut kriterler ile rahatlıkla uygulanabilir.

MP-MRI son yıllarda popülarize olan ve hastaların klinik olarak sınıflanması için kullanılan değerli bir yöntemdir. Daha önce belirtildiği gibi, bu çalışma MP-MRI’in kullanılmaya başlanmasından çok daha önce planlandığı için; MP-MRI’in klinik evreyi belirleyici etkisinden faydalanılamamıştır. Klinik evrenin de optimal olarak belirlenememesi aslında Aİ grubunda çok daha fazla görülen kemik metastazı, klinik T3-T4 hastalık ve diğer gruplara göre daha fazla ADT kullanımını açıklayabilir.    

Sonuç olarak prostat kanserinde lokalize evrede özellikle düşük riskli hasta grubunda sagkalım sonuçları mükemmeldir. Bu nedenle de; hastalara tedavi önerirken yaklaşım alternatiflerinin yan etki profili on plana çıkmaktadır. Bu konu PROTECT çalışmasının yan etkilerinin değerlendirildiği  ikinci bolümde detaylandırılacaktır.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---

[1] Serum PSA seviyesinin dusuklugu ve hastalarin ¾’unde Gleason skorunun 6 olmasi, calisma kohortunun cok buyuk oranda dusuk riskli hastalardan olustugunu dusundurmektedir.

---

[i] Kanser Daire Baskanligi 2014 yili istatistikleri.

Üst Üriner Sistem Cerrahilerinden Sonra Ağrı ve Tedavi Yaklaşımları

Murat Tezer, Meltem Karadeniz, Öner Şanlı

Giriş

Uluslararası Ağrı Araştırmaları Birliği (IASP)’nin tanımlamasına göre ağrı, “gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili veya bir hasarla tanımlanabilen, hoş olmayan duyusal ve duygusal deneyimdir”. (1) Ağrı duyusu genel olarak organizmayı travmatik dış etkilerden korur veya organizmada düzeltilmesi gereken bir sorun olduğuna işaret eder. Cerrahi girişimler doku hasarı ile ilişkili olduğundan postoperatif dönemde ağrı oluşması beklenen bir durumdur. Erişkinlerin %77’si postoperatif ağrının kaçınılmaz olduğuna inanmaktadır ve bu ağrı yaklaşık %60’ının ameliyat öncesi birincil korkusudur. (3)

Yeterli tedavi edilmeyen ağrı postoperatif morbiditeyi artırır. Ağrı, katekolaminlerin salınımını artırarak taşikardi, hipertansiyon, miyokard iskemisi gibi postoperatif istenmeyen durumlara sebep olabilir. Bunun dışında üst abdominal ve torasik insizyonlarda ağrı, solunum fonksiyonlarını da; olumsuz etkileyerek hipoksi, atelektazi, pnömoni gibi iyileşme sürecini olumsuz etkileyen ve hastanede kalış süresini artıran durumlara sebep olabilir. Hipoksiye bağlı doku iskemisi, kollajen birikimini yavaşlatarak yara iyileşmesini geciktirir. Ağrı nedeniyle mobilitenin azalması derin ven trombozu ve dekübit yaraları oluşma riskini artırır. Hasta açısından bakıldığında ağrının geçmemesi hastalığın iyileşmediğinin belirtisidir. Dinmeyen ağrı, anksiyete ve uyku bozukluğunu tetikleyerek hasta konforunu azaltır. Postoperatif dönemde bu beklenen ağrıların uzun sürmesi veya yetersiz tedavi edilmesi iyileşme sürecini ve hastanın konforunu etkilediğinden tedavi edilmesi ve hastanın rahatlatılması gerekir.

Bunun dışında postoperatif dönemde başlangıç, süre, şiddet, karakteristik ve lokalizasyon olarak beklenmeyen ağrılar bir komplikasyona işaret edebilir ve tedavi sürecini yönlendirmeye (örn. antibiotik eklenmesi/değişimi, sekonder operasyon) yardım eder. Bu durumda ağrıya ateş, lökositoz gibi değişik parametreler de eşlik edebilir.

 A)   Postoperatif Ağrı Fizyolojisi

Cerrahi prosedürler cilt ve diğer dokularda insizyon ve diseksiyona bağlı hasar, yara yerinde termal ve kimyasal etki, somatik ve viseral yapıların traksiyon ve manüplasyonu ile karakterizedir. Bu etkilerin tümü ağrıya neden olabilir.

Postoperatif dönemde ortaya çıkan iki farklı ağrı çeşidi vardır. İlki “nosiseptif ağrı” olarak adlandırılır. Nosiseptif ağrı, postoperatif ağrıda anahtar özelliktedir. Bu ağrı genellikle doku hasarı veya inflamasyonla ilişkilidir, “inflamatuvar” ağrı olarak da adlandırılır. Nosiseptörler (özelleşmiş duyusal sinir uçları) cerrahi travma, inflamasyon veya lümenli organda obstrüksiyon/gerilme ile stimüle olur. Organa ait reseptörler (viseral nosiseptörler) dışında cilt, kaslar, konnektif doku, kemikler ve eklemlerde (somatik nosiseptörler) bulunurlar. Cerrahi doku hasarı, araşidonik asit, histamin, 5-hidroksitriptamin (5HT), substans P ve prostaglandinler gibi lokal aljezik mediatörlerin salınmasına yol açar. Bu kimyasallar nosiseptörleri stimüle ederler. Hasarlı dokulardan hazırlanan ekstrelerin normal deri altına enjekte edildiğinde şiddetli ağrıya yol açtığı bildirilmiştir. Buna ek olarak ağrı, üreter obstrüksiyonu ve intraluminal basınç artışı gibi doku hasarı olmayan uyarılar sonucunda da oluşabilir.

Diğer ağrı tipi ise cerrahi işlem sırasında hasar gören veya sıkışan sinir liflerinin oluşturduğu nöropatik ağrıdır. Örneğin flank insizyonlarında hasar gören interkostal sinir, postoperatif  ağrıya sebep olur.

 B)   Üst Üriner Sistemde Ağrı Duyusunun İletimi

Periferik sinir sisteminin retroperitona ait bölümü otonom ve somatik sistem olarak iki kategoride incelenir. Otonom sinirler, organlar (örn. böbrek ve üreter), kan damarları, bezler ve düz kaslara ait afferent ve efferent innervasyonu sağlarlar. Böbrek kapsülü, toplayıcı sistem ve üreterde obstrüksiyon/distansiyon, inflamasyon, veya direkt mukozal iritasyon ile stimüle olan ağrı reseptörlerinden kalkan uyarılar sempatik sinir lifleri ile iletilir. Böbreğin sempatik sinir lifleri renal arter etrafında otonom pleksusu oluşturur. Bu pleksusun lifleri çölyak ve aortikorenal ganglionlara ulaşır. Burada sinaps yapan lifler ise T8-L2 spinal segmentlere ulaşır. Sonuçta böbrek ve üreter ağrısı sempatik liflerle taşınmaktadır. Çölyak ganglion; karaciğer, pankreas, duodenum ve kolonun da duyusunu aldığından, böbrek ağrısı ile oluşan refleks stimülasyon, ağrının intraperitoneal kaynaklı olduğunu düşündürebilir. Böbrek ve üreterde aljezik stimulusun etkisi, subkostal, iliohipogastrik, ilioinguinal ve/veya genitofemoral sinirlerin ulaştığı cilt bölgelerinde (flank, kasık, skrotal/labial) ağrı veya hiperaljezi şeklinde hissedilir. Enflamasyona bağlı ağrı daha sabit seyirli iken obstrüksiyon ağrısı fluktuasyonlar şeklindedir. (2,3)

Somatik sinirler ise cilt, iskelet kasları ve eklemlere ait afferent ve efferent innervasyonu sağlar. Cilt, iskelet kası ve eklemlere ait ağrı duyusu somatik sinirler ile iletilir. Üst üriner sistem cerrahisinde insizyona bağlı ağrı duyusu; interkostal sinirlere ait T6-10 dermatomları ile ilişkilidir.

Ağrı impulsları, iletim hızları açısından iki farklı sinir lifi ile spinal korda ulaşır. Miyelinli hızlı iletim yapan Aδ lifleri uyarıldığında keskin, lokalize ağrı hissedilir. Daha yavaş, miyelinsiz C liflerinin uyarılması ise daha sönük ve iyi lokalize edilemeyen ağrı hissi oluşur.

Sinir lifi, spinal kord arka boynuza ulaştığında ikincil nöronla sinaps yapar. Bu nöronun aksonu spinal kord boyunca yükselerek talamus ve diğer nükleuslara ulaşır. Talamustan kalkan lifler ise ağrı duyusunun hissedilip yorumlanacağı duyusal kortekse ulaşır.

 C)   Üst Üriner Sistem Cerrahisinde Postoperatif Ağrı Sebepleri

Genel olarak üst üriner sistem cerrahisine bağlı ağrılar; cilt, cilt-altı, iskelet kasları veya operasyon lojunda nöropatik ve inflamatuar ağrının yanında böbrek/üreter’deki intraluminal basınç artışı (örn. obstrüksiyon) ve mukozal iritasyona bağlıdır. Obstrüksiyona bağlı ağrının sebebi intraluminal basınç artışıdır. Böbrekteki mekanoreseptörler, intrapelvik basınç 30 mmHg’yı aştığında ağrı duyusu için stimüle olurlar (4,5).

Postoperatif ağrı sebepleri:

1      Rezidü taş veya kan pıhtısına bağlı obstrüksiyon: Açık böbrek taşı ve endoskopik üreter taşı tedavisinde üreter stenti yerleştirilebilir. Stent alındıktan sonra rezidü taşın üreteri tıkaması ile obstrüksiyon ve ağrı gelişebilir. Benzer şekilde PCNL operasyonunda da nefrostomi yerleştirilebilmektedir. Nefrostomi alındıktan sonraki obstrüksiyon ağrıya sebep olabilir.
2      Böbrekte subkapsüler veya lojda hematom ağrı sebebi olabilir.
3      Enfeksiyon ve buna bağlı parankimal enflamasyon (örn. pyelonefrit) veya abse oluşumu: Enfekte taş cerrahisi, üreteral kateterizasyon, ameliyathanede yeterli sterilizasyonun sağlanamaması, postoperatif dönemde yetersiz bakım gibi sebeplerle üriner enfeksiyon gelişebilir. Postoperatif dönemde yan ağrısı, ateş ve kusma pyelonefrite işaret eder. Operasyon lojunda abse geliştiğinde klasik tedavi, antibiyoterapiye ek olarak 3cm’den büyük abselerde perkütan/açık drenajdır. Pyonefroz durumunda ise enfekte renal pelvisin drene edilmesi gerekir.
4      Ağrı nedeniyle yapılan operasyonun (örn. nefropeksi) başarısız oluşu ve ağrının devam etmesi.
5      Cerrahi diseksiyona bağlı olarak üreterde iskemi veya travma üreter darlığına sebep olabilir. Herhangi bir üreteral enstrümentasyon uzun dönemde üreter darlığı, obstrüksiyon ve buna bağlı ağrı sebebi olabilir. Bu durumda üreteral stent, balon dilatasyon, endoüreterotomi, üreteroüreterostomi, transüreteroüreterostomi, ileal üreter, ototransplantasyon gündeme gelebilir.
6      Üreter stenti, tek başına ağrı sebebi olabilir.

D)   Postoperatif Ağrı Derecesini Etkileyen Faktörler
1)    Hastanın önceki tecrübesi: Ürolitiazis nedeniyle tekrarlanan operasyonlar nadir değildir. Hastanın daha önceki operasyonlarında yaşadığı ağrının şiddeti sonraki operasyonlarında yaşayacağı ağrı derecesini etkiler (6,7).
2)    Hastanın mental hazırlığı: Preoperatif dönemde cerrahın veya anestezistin vereceği bilgiler hastanın yaşayacağı ağrı derecesini etkiler. Hastanın operasyon öncesi anksiyete, depresyon ve uykusuzluk durumu postoperatif yaşayacağı ağrı şiddeti ile ilişkilidir. Örneğin, hastanın böbrek tümörünün oluşu hem malignite hem de operasyonun büyüklüğü nedeniyle anksiyetesini artırabilir.
3)    Preoperatif tedbirler: Son dönemde elde dilen veriler santral sinir sisteminin inatçı ağrılı uyarılar tarafından duyarlı hale gelebildiğini ve bunun sonucunda da; ağrı algısının şiddetlendiğini göstermiştir. Preemptif analjezi uygulanması ile yani; cerrahi insizyondan önce analjezik ilaçlar verilerek bu ağrılı uyaranların santral sinir sistemine ulaşması engellendiğinde analjezik gereksinimi veya postoperatif ağrının azaltılabildiği bildirilmiştir. Bu tip uygulamalarda operasyon öncesinde hastaya epidural kateter yerleştirilip lokal anestezik ve narkotik analjezik enjeksiyonu  yapılarak hem peroperatif ,hemde postoperatif dönemde hasta oldukça rahat bir süreç geçirmektedir.
4)    İntraoperatif tedbirler: Açık cerrahilerde cilt-ciltaltı bölgeye lokal anestezik operasyon bitiminde cerrahi ekip tarafından uygulanabilir. Yine  insizyon bölgesine fasya altına yerleştirilen kateterden lokal anestetik infüzyonu başlatılması çok daha etkili bir analjezi sağlar. İntraoperatif dönemde etkili bir analjezi sağlanması ve operasyon sonlandırılmadan önce önce ağrı kontrolunun sağlanıp hastanın ağrısız olarak uyandırılması sağlanmalıdır.
5)    İnsizyon yeri ve uzunluğu: Bir dermatomu (spinal korda tek bir sinir kökünden giren sinirin duyusunu aldığı cilt bölgesi) etkileyen insizyonlarda ağrı, birkaç dermatomun etkilendiği insizyonlara göre daha hafiftir.
6)    Cerrahi travmanın genişliği: Büyük bir böbrek tümörü için yapılan diseksiyon, bir böbrek taşı cerrahisine göre daha fazladır. Bu durumda operasyon lojundaki inflamasyon ve bunun getireceği ağrı duyusunun daha fazla olması beklenir.
7)    Cerrahi yöntem: Laparoskopik cerrahi yöntemlerde ağrı, açık cerrahi yöntemlere göre daha hafif ve kısa sürelidir.
8)    Postoperatif ağrı yönetiminin etkinliği; hastanın hissettiği ağrı derecesini etkiler.

E)   Üst Üriner Sistemde Cerrahi Yöntemlere Özgü Ağrı Sebepleri
1      Üreterorenoskopi (URS)’de: Rezidü taşlar, koagulüm, üreteral yaralanma ve ürinom, üreter stenti ve uzun dönemde üreter darlığı ağrı sebebi olabilir.
2      Perkütan Nefrolitotomi (PCNL)’de: Girişim yeri kota yakınsa interkostal sinir hasarına bağlı olarak postoperatif ağrı gelişebilir. Suprakostal girişimlerde ağrı daha fazladır. Nefrostomi tüpü takılmayan PCNL’de daha az ağrı görüldüğü bildirilmiştir. Ancak postoperatif  dinmeyen ağrı ve sepsis gelişirse nefrostomi tüpü takılmalıdır.
3      Açık cerrahi: Cerrahi lojda görüntüyü iyileştirmek için yapılan aşırı germeler, kaslarda yaralanma veya sinir hasarına sebep olarak postoperatif ağrıyı artırır. Operasyonda interkostal sinirlerin yaralanmamasına özen gösterilmelidir. İnterkostal sinir hasarı postoperatif ağrı sebebidir. İnterkostal sinir etrafındaki fasyal kılıfa peroperatif %0.5 bupivakain enjeksiyonu postoperatif ağrıyı azaltır. Açık cerrahide yapılan insizyon türü de; postoperatif ağrı ile ilişkilidir. İnsizyonun boyutu ve yeri ağrının şiddeti ve yerini belirler. Büyük insizyonlarda daha fazla dermatom etkilenir. İnsizyonun boyu ve şekli yapılan cerrahinin ve diseksiyonun büyüklüğü ile ilişkili olduğundan lojda daha fazla doku hasarı ve inflamasyon gelişir. Üst üriner sistem açık cerrahisinde kullanılan insizyonlardan dorsal lombotomi nisbeten daha az postoperaatif ağrı sebebi iken torakoabdominal yaklaşımlarda  ağrı daha fazla görülür. Subkostal flank insizyonunda ağrı kot rezeksiyonu yapılan insizyonlardan daha az değildir (8,9). 
4      Laparoskopik cerrahi: Ağrı, açık cerrahiye göre daha hafif ve kısa sürelidir. İnsizyon ve diseksiyon alanı daha dardır. Örneğin laparoskopik nefrektomide postoperatif ağrı tedavi gereksinimi açık operasyona göre 4 kat daha azdır. Perkütan endopyelotomi ve laparoskopik pyeloplastide ağrı açık yöntemlere göre daha azdır. Ancak laparoskopik cerrahiye bağlı ağrı ile ilişkili durumlar vardır: (10)
•         Port bölgesinde normalde ağrı görülebilir. İnsizyon veya port yerleştirme öncesinde trokar veya el yardımı için gerekli olan insizyon bölgelerine %0.5 bupivakain infiltrasyonu postoperatif ağrıyı azaltır. Şunu da belirtmek gerekir ki; port bölgesinde sınırlı ağrı geç dönemde enfeksiyonla da ilişkilidir. Ancak enfeksiyona ateş, kızarıklık gibi semptomlar eşlik edebilir. Zayıf hastalarda port bölgesinde infeksiyon olmadan, fasyal sütürün iritasyonuna bağlı ağrı olabilir.
•         Lokalize ağrı ile birlikte subkutan kitle; rektus kılıfında hematom, kanama veya herni olabilir. Hematoma bağlı ağrıda sıcak pedlerle tedavi, herni için sonraki laparoskopik onarım gerekebilir.
•         Postoperatif 2-3. günlerde abdominal/flank ağrısı ateş, lökositoz ile birlikte ise üreter yaralanmasına işaret eder.
•         Postoperatif ani, ciddi ve yaygın karın ağrısı, otozomal dominant PKB hastalığında kist sıvısının batın içine kontaminasyonu veya barsak hasarı ile ilişkili olabilir.
•         Trokar bölgesinde persistan ve artan ağrı, trokara yakın barsak hasarına işaret edebilir. Daha sonra buna ateş, bulantı, kusma, lökositoz eşlik eder. Bilinmelidir ki barsakta koter hasarına bağlı perforasyon ve buna bağlı gelişen ağrı, postoperatif 18. güne kadar gecikebilmektedir.
•         Postoperatif sağ skapular rahatsızlık hissi, CO₂ pnömoperitoneumun sebep olduğu diafram iritasyonuna sekonder olabilir. CO₂ drenajı, işlem sonrası abdomene nitröz oksit verilmesi ve cerrahi bölgenin lokal anestezikle yıkanması postop ağrıyı azaltır. Bu omuz ağrısı şikayeti retroperitoneoskopik girişimlerde nadirdir.
•         Sinir hasarına bağlı nadir komplikasyonlar kronik ağrı sendromu ve orkaljidir. Bunun dışında hastaların %10’unda postoperatif  5 gün sonra başlayıp aylarca devam eden ve spontan iyileşen aynı taraflı testis  ağrısı  bulunabilir.

 F)   Postoperatif Ağrının Medikal Tedavisi

a)   Postoperatif ağrı tedavisinin hedefleri
1      Postoperatif ağrının değerlendirilmesi ve etkin postoperatif ağrı kontrolü için plan yapmak.
2      Hastanın postoperatif ağrı insidansını ve şiddetini azaltmak.
3      Hasta rahatlığını ve memnuniyetini arttırmak.
4      Hasta rahatlığını en az düzeyde sedasyon ve solunum fonksiyonları bozulmadan sağlamak.
5      Postoperatif komplikasyonları ve bazı olgularda, cerrahi işlemlerden sonraki eksternasyon süresini azaltmak.
6      Hastaların acil değerlendirme ve etkin tedavi alabilmesi için dinmeyen ağrının bildirilmesine yönelik hasta eğitimi vermek.
7      Hemşire ve hekim ekibinin eğitim ve öğretimine yardımcı olmak.

 b)  Postoperatif Ağrı tedavisinde kullanılabilecek medikal tedavi seçenekleri

Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), metamizol, parasetamol veya kodein/parasetamol kombinasyonu, tramadol, opioidler, hasta kontrollü analjezi uygulamaları (HKA)  IV yol ile veya epidural kateter yardımıyla uygulanabilir.

Endoskopik Girişimler (URS) Sonrası Tedavi

İntraoperatif: Spinal anestezi 4-6 saatlik intraoperatif analjezi ve postoperatif analjezi sağlar. Ancak işlem sırasında kullanılan sıvı spinal anestezi seviyesinin üzerindeki böbrekte intrapelvik basıncı artırarak ağrı yapabileceğinden özellikle orta ve proksimal üreter taşı ise genel anestezi uygulanmalıdır.
Postoperatif: Bu grup hastalarda erken dönemde zayıf bir opioid (Tramadol) ve NSAI kombinasyonu iyi bir secenek olabilir. Parasetamol, kodein kombinasyonu ile devam edilebilir. Ayrıca parasetamol IV veya oral yoldan uygulanabilir.
İlaç seçenekleri: Diklofenak 50 mg oral yolla/8 sa; Diklofenak 100 mg rektal yolla/16 sa; Parasetamol 1g oral yolla/6 sa; Co-proksamol, co-didramol, 2 tablet/6 sa; Tramadol 50-100 mg/6 sa .

 Perkütan Endoskopik Yöntemler Sonrası Tedavi

Perkütan nefrolitotomi, perkütan endopiyelotomi, pyelokalisiyel tümörlerin pekütan rezeksiyonu, antegrad üreteroskopi sonrasında analjezik plan URS’de uygulanan planın aynısıdır. Genellikle rahatsız dekübitus (ameliyat masasında yüzüstü pozisyonda yatma) nedeniyle genel anestezi uygulanır. Operasyon bölgesine lokal anestezik (%0.25 lik bupivakain) uygulanabilir.

 Açık Cerrahi Sonrası Tedavi

Transperitoneal Laparotomi
Retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu (RPLND), radikal nefrektomi±kaval trombektomi gibi operasyonlarında hastalar postoperatif yoğun bakım ünitesinde tedavi edilirler. Genellikle genel anestezi ve bölgesel teknik bir arada kullanılır.
İntraoperatif: Genel anestezi bazen tek başına bazen de; rejyonel yöntemlerle kombine edilerek kullanılabilir.
Postoperatif: Erken dönemde hasta kontrollü analjezi (HKA) en iyi seçenektir. Hastanın epidural kateteri varsa lokal anestezik, opioid kombinasyonu 24-48 saat süre ile uygulanabilir. IV yoldan ise opioidli HKA uygulanabilir. Akut dönemi takiben parasetamol±kodein kullanılabilir.
İlaç seçenekleri: Sürekli epidural infüzyonla %0.1 bupivakain + 1 μg/mL fentanil, 5-10mL/sa;  Morfin, tramadol HKA ile veya bölünmüş dozlarda uygulanabilir. Diklofenak 50 mg oral yolla/8 sa yolla kullanılabilir.

Retroperitoneal yaklaşım–flank insizyon
Nefrektomi, pyeloplasti, pyelonefrolitotomi operasyonlarında hastalar cerrahi girişim sonrasında yoğun bakım ünitesinde tedavi edilirler. Genellikle genel anestezi ve bölgesel teknikler bir arada kullanılır.
İntraoperatif: Genel anestezi ve bölgesel teknikler kullanılabilir.
Postoperatif: Sürekli epidural infüzyonla opioid ve lokal anestezik bir arada uygulanır. Opioidli HKA veya aralıklı  IM ,IV ,SC Morfin ve tramadol uygulanabilir Genellikle 1-2 gün sonra, hasta oral analjezik kullanabildiğinde, parasetamol±kodein kullanılabilir.
İlaç seçenekleri: Sürekli epidural infüzyonla %0.25 bupivakain + 1-2 mikrog/mL fentanil, 5-10 mL/sa; Morfin 5mgIM/6sa ; Diklofenak 50 mg oral yolla/8 sa, Co-proksamol, co-didramol, 2 tablet/6 sa; Tramadol 50-100 mg/6 sa; Parasetamol oral veya IV 1g /6 sa uygulanabilir.

 Laparoskopik Cerrahi Sonrası Tedavi

Laparoskopik lenf nodu diseksiyonu, tanı amaçlı laparoskopi, bir organ veya tümörün laparoskopik olarak alınması gibi yöntemlerde genellikle hastalar ameliyattan sonraki 4-6 saat boyunca oral tedavi alamazlar. Dolayısıyla bu süreçte intravenöz ,intramusküler veya subkütan analjezik kullanılmalıdır.
İntraoperatif: Anestezistler tarafından intravenöz opioidler veya epidural kateter yerleştirilmiş ise; lokal anestezik infüzyonu uygulanabilir.
Postoperatif: Başlangıçta sistemik kuvvetli opioid intramusküler, intravenöz veya subkütan olarak ağrının şiddetine göre 4-6 saat arayla hastanın ağrı duymasına izin vermeden uygulanmalıdır. HKA IV veya epidural yoldan 24-48 saat uygulanır. 4-6 saat sonra hastalara NSAİİ, parasetamol+kodein  gibi ilaçlar oral yoldan kullanabilir.
İlaç seçenekleri: Aralıklı intramusküler Morfin 5 mg/6sa; Diklofenak 50 mg oral yolla/8 sa, 100 mg rektal yolla/16 sa; Co-proksamol, co-didramol, 2 tablet/6 sa; Tramadol 50-100 mg/6 sa; Parasetamol 1g oral veya IV yolla/6 sa. verilebilir

 Referanslar

1      Dubner R. Basic mechanisms of pain associated with deep tissues. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69(5):607-609.

2      Ness TJ, Gebhart GF. Visceral pain: A review of experimental studies. Pain 1990; 41(2):167-234.

3      Kehlet H. The endocrine metabolic response to postoperative pain. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1982; 74:173−175.

4      Foley KM, Posner JB. Pain and its management. In: Cecil Textbook of medicine. 18th ed. W. B. Saunders Company; 1988.

5      Jorgen BD, Kehlet H. Postoperative pain and it's management. In: McMohan SB, Koltzenburg M, editors. Wall and Melzack's Textbook of pain. 5 ^th ed. Elsevier Churchill Livingstone: Philadelphia; 2006.

6      Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell-Wals Urology. 9^th ed. Saunders: Philadelphia; 2007.

7      Nowick AC, Jones JS, Gill IS, Klein EA, Rackley R, Ross JH. Operative Urology at the Cleveland Clinic. Humana Pres: New Jersey; 2006.

8      Bader P, Echtle D, Fonteyne V, De Meerleer G, Papaioannou EG, Vranken JH. EAU Guidelines on Pain Management; 2009.

9      Acute pain management in adults: operative procedures. Agency for Health Care Policy and Research. Clin Pract Guidel Quick Ref Guide Clin 1992;(1A):1−22.

10   Heid F, Jage J. The treatment of pain in urology. BJU Int 2002; 90: 481–488.