Yüksek PSA'da multi-parametrik MR: Ürolog gözü ile

Slayt 2: Prostat kanseri insanoglunun daha dogrusu tip camiasinin son 150 yilda farkina vardigi bir hastaliktir. Bu konudaki ilk bilimsel makale hastaliklar temelinde dusunuldugunde oldukca gec bir tarih olan 1853 yilinda kaleme alinmistir. Ilk ureterosigmoistominin 1852 yilinda yapildigi dusunulurse, bu tarihin ne kadar gec bir tarih oldugu daha iyi anlasilir.

Slayt 3: Bunun nedeni hastaligin cok yavas seyretmesi ve insanlarin cogunlukla prostat kanserinin farkinda olmadan hayatlarini tamamlamasidir. Bunun kanitlarini literaturde bulmak da zor degildir. Ornegin grafikte Ingiltere’deki prostat kanseri insidansi ve mortalitesinin yillar icerisinde degisimi gorulmektedir. 1980’lerde PSA ve TRUS biyopsi’nin kullanima girmesi ile birlikte prostat kanseri tanisi ve dolayisi ile insidansi hizla artmis ancak mortalitesinde yillar icerisinde belirgin bir degisiklik olmamistir.

Slayt 4: Sonucta geldigimiz noktada, tum kanserler icerisinde insidans/mortalite orani en fazla olan kanserdir. Ardindan ikinci sirada meme kanseri gelmektedir. Bu slaytta onceki grafigin aksine mortalitenin 1930’lardan itibaren %45 oraninda dustugu belirtilmektedir. Bunun temel nedeni biz urologlarin hastaligin erken evresinde maharetle yaptigimiz radikal prostatektomi operasyonu degil, medikal kastrasyon tedavisinin gelistirilmis olmasidir. Gunumuzde prostat kanserindeki en onemli sorunlardan birisi, prostat kanserlerinin asiri tanisi ve buna yonelik hizmetlerin asiri kullanimidir.

Slayt 5: Bunun kanitlarini literaturde de bulmak mumkundur. Ornegin slaytta yer verilen sistematik derlemede toplam 154 adet hastaliklara yonelik servisin asiri kullaniminin en fazla meme kanseri ve prostat kanserinde oldugu gorulmustur. Asiri kullanilan hizmetlerin %32’si prostat kanserine baglidir ve bu hizmetlerin %86’sini prostat kanserine yonelik erken tani metodlari olusturmaktadir.

Slayt 6-7: Urologlarin prostat kanserini asiri tanimak ve gereksiz tedavi etmekle itham edilmeleri yersiz degildir. Gecen sene NEJM’de basilan PROTECT calismasi localize prostat kanserini radikal prostatektomi, radikal radyoterapi ve aktif izlem grubu kollarina randomize etmis ve medyan 10 yillik takip sonucunda her uc kol arasinda sagkalim acisindan fark saptanmamistir. Her uc grup icin 10 yilda prostat kanserine ozgu sagkalim, radikal prostatektomi grubunda %1, radyoterapi grubunda %0.4 ve aktif izlem grubunda %1.2 olarak tespit edilmistir. Dahasi, bu hastalarin baska kanserlerden olum riski prostat kanserine bagli olum riskinden cok daha fazladir.

Slayt 8: Ancak sunu da belirtmek gerekir ki; T3-T4 hastaliga ilerleyen ve klinik metastaz gelisen hastalar aktif izlem grubunda daha fazladir. Bu hastalari saptamak icin MP-MRI gibi teknikler kullanilabilir.

Slayt 9: Literature baktigimizda MP-MR’in oldukca ilgi uyandirdigini gormekteyiz. Ancak multi parametric MR hangi nedenle kullanilirsa kullanilsin, bazi metodolojik problemler dogru bilimsel kararlara ulasilmasini zorlastirmaktadir. Ornegin calismalarin cogunun retrospektif olmasi, pek konuda tarafli (biased) ozellik gostermesi, onkolojik parametreler acisindan verinin olmamasi bunlardan bazilaridir.

Slayt 10: Kilavuzlara bakildiginda, MP-MR’in biyopsi karari vermede dusunulebilecegini belirtmekte birlikte; biyopsi icin, konvansiyonel TRUS biyopsi’yi ilk sirada onermektedir. MR’la hedeflemis biyopsileri ise; yuksek riskli olabilecek kanserleri daha iyi ortaya koyabilecegini belirmekle birlikte; ilk sirada onermemektedir. Ancak buna ragmen ozellikle ulkemizde yuksek PSA’si bulunan hastalara aktif tedavi gerektirebilecek hastalari tespit etmek amaciyla siklikla MP-MRI istenmektedir.  

Slayt 11: Bu sekilde yuksek PSA tespit edilen bir hastada MP-MR’in kullanim alanlari gorulmektedir. MR hem biyopsi kararini verdirmede, hemde biyopsi sirasinda faydali olabilir. Her iki durum da; mihenk tasi sayilabilecek birkac makale ile ozetlenebilir.

Slayt 12: Bunlardan birisi serum PSA degeri 15 ng/ml’den dusuk olan hastalarin once 1.5 T MP-MR ile degerlendirdigi ve sonrasinda ise; bu MP-MR sonucuna korlenmis klinisyenler tarafindan, hem konvansiyonel TRUS hem de trasperineal mapping biyopsi ile histopatolojik olarak orneklendikleri PROMIS calismasidir. Bu calisma PIRADS oncesi donemde baslatildigi icin; PCa suphesinin artisi Likert benzeri bir olcekle degerlendirilmistir. Klinik anlamli prostat kanseri icin 3 adet farkli tanim bulunmaktadir ve calimanin temelini olusturan klinik anlamli prostat kanseri tanimi; GS ≥4+3, bx orneginde 6 mm veya daha fazla tm bulunmasi, olarak belirtilmektedir.

 

Slayt 13: Onceki slaytta belirtildigi gibi, bu calismada referans standart olarak genel anestezi altinda yapilan transperineal haritalama biyopsisi kullanilmistir. Bu islemde 100 gr’a kadar olan prostatlar, 5 mm’lik kesitler ile orneklenmektedir. Sonucta referans standarda gore, hastalarin %71’inde prostat kanseri satanmis olup, bunlarin %40’i klinik onemli prostat kanseridir. Ayrica saptanan kanserlerin buyuk cogunlugunu da 6 mm’den fazla kor uzunlugu olan GS 3+4 prostat kanserleri olusturmaktadir.

Slayt 14:Calismanin primer tanima gore klinik anlamli prostat kanseri saptanmasi ile ilgili sonuclarina baltigimizda MPI’in gosterdigi yerlerden yapilan orneklemelerde buyuk oranda (%49) yanlis pozitiflik oldugunu gormekteyiz. Bu oran konvansiyonel TRUS-bx’de %10.5’dir. Bu durum, konvansiyonel TRUS-Bx’yi daha specifik (yanlis pozitiflik orani daha az) bir test haline getirmektedir. Diger taraftan yanlis negatiflik orani, yani prostat kanserini kacirma orani MPI’da konvansiyonel biyopsiye gore cok daha dusuktur. MP-MR primer tanima gore, klinik anlamli prostat kanserlerinin %10.7’sini kacirirken, konvansiyonel TRUS-bx bu kanserlerin %26.3’unu kacirmaktadir.

Slayt 15: Bu tabloda calisma icin ongorulen primer, sekonder ve tersiyer klinik anlamli prostat kanserine iliskin istatistiksel veriler gosterilmistir. Buna gore primer klinik anlamli prostat kanseri icin bakildiginda MP-MRI son derece sensitif bir testtir (%83). Diger taraftan konvansiyonel TRUS-bx ise klinik anlamli prostat kanserlerinin ancak %48’ini taniyabilmektedir. Diger taraftan MP-MRI ile hastalarin yaklasik yarisinda yanlis pozitiflik orani soz konusudur.

Ancak sahnsi gorusume gore bu calismadaki primer klinik anlamli prostat kanseri tanimi bir miktar abartildir. EAU kilavuzundan aktif izlem onerilerini dikkate alirsak, sekonder ve tersiyer tanimlardaki hastalarin da; aktif tedaviye (radikal prostatektomi veya radikal radyoterapi) ihtiyac duyabilecegini gormekteyiz. Bu hali ile klinik anlamli prostat kanseri icin sekonder ve tersiyer tanimlar goz onune alindiginda, her iki tanim icin negatif prediktif degerin %71 ve %76 oldugunu gormekteyiz. Negatif prediktif deger 1-yanlis negatiflikler olduguna gore MP-MRI klinik anlanli prostat kanserlerinin %24-28’ini kacirmaktadir. Bu hali MP-MRI, hastalarin dortte birinde prostat kanserlerini kacirdigi icin hic de mukemmel bir test sayilmamalidir. Sadece, klinik anlamli prostat kanserini kacirma orani %37-39 olan konvansiyonel TRUS biyopsiden daha iyi bir testtir. Bu hali ile MP-MRI’in onunde etkinligin artirilmasi anlaminda daha cok yol oldugu soylenebilir.

Dikkat edilmesi gereken bir nokta da bu calismada MR targeted biyopsinin yapilmamis olmasi ve bunun yerine perineal template bx’nin MR targeted bx yapilmis gibi degerlendirilmis olmasidir. Bu hali ile aslinda konvansiyonel TRUS bx’nin rakibi MP-MRI kilavuzlugundaki perineal template bx’dir. Bu nedenle calismanin sonuclarinin abartili oldugunu dusunmek yanlis olmaz. Cok muhtemelen bu bx’ler MR ile yapilmis olsaydi, sonuclar konvansiyonel TRUS’dan ancak bir miktar daha yuksek olurdu.  

Slayt 16: Bu calismanin esas mesaji bu tabloda verilmektedir. Sagdaki kolon guncel pratigi yansitmaktadir. Buna gore PSA yuksekligi ile TRUS-bx yapilan hastalarin %16’sinda asiri tani yapilmakta ve hastanin hayatini tehdit etmeyen kanser tanisi konulmaktadir. Diger taraftan %19 klinik anlamli kanser dogru olarak tahmin edilebilmektedir. Ortadaki kolonda ise; MP-MR bir triaj testi olarak kullanildigindaki senaryo gorulmektedir. Buna gore ilk ve en onemli bulgu olarak, prostat biyopsileri %27 oraninda azaltilabilmektedir. Bu yapilirken, %5 oraninda daha az klinik anlamli prostat kanseri tanisi konulmakta ve %1 oraninda daha az klinik anlamli prostat kanseri saptanmaktadir. En sagdaki senaryoda ise; yani MP-MRI yapildiktan sonra, her hastaya MR yardimli TRUS-bx yapildiginda (burada aslinda gercek anlamda MR yardimli TRUS biyopsi yapilmamis bunun yerine sonuclarinin benzer olduguna inanilan template mapping bx yapilmistir) %5 daha fazla klinik anlamsiz prostat kanseri saptayip, buna karsin %17 oraninda daha fazla klinik anlamli prostat kanseri saptanmaktadir. Sonucta tekrar ozetlemek gerekirse; MP-MR ile baslayan bir serum PSA yuksekligi surecinde; eger surece konvansiyonel TRUS bx ile devam edilmesi halinde, %27 oraninda daha az biyopsi yapilmakta bunun karsiliginda %5 daha az klinik anlamsiz prostat kanseri ve %1 oraninda daha az klinik anlamli prostat kanseri saptanmaktadir. Eger konvansiyonel TRUS-bx yerine MR yardimli TRUSbx yapilrsa, %5 oraninda daha fazla klinik anlamsiz prostat kanseri saptanirken, %18 oraninda daha fazla klinik anlamli prostat kanseri tespit edilmektedir. 

Slayt 17: PROMIS calismasi iyi planlanmis bir calisma olmasina ragmen, bazi sinirli yonleri bulunmaktadir. Bunlardan en onemlisi, MR kilavuzlugunda hedeflenmis bx’nin yapilmamis olmasidir. MR kilavuzlugunda yapilan hedeflenmis biyopsinin etkinliginin butun prostati neredeyse mukemmel ornekleyen transperienal haritalama biyopsisine gore daha dusuk oldugu bilinmektedir. Bu haliyle, sensitivite degerlerinin burada rapor edilenden daha dusuk olacagini beklemek yanlis olmaz. Bunun yaninda, bu calisma tasarlanirken sinirli sayida radyoloji departmani ile sinirli tutulmus ve calisma baslatilmadan once, calisma bunyesindeki radyologlar bu konuda ozel bir egitimden gecirilmislerdir. Ayrica kalite standardina uymayan MP-MR’lar yeniden tekrarlatilmistir. Boylece bu calismanin gunluk pratigi yansitmayabilir. Bunun yaninda kacinilmaz olarak PIRADS siniflamasinin kullanilmamis olmasi da onemli bir eksikligidir.

Slayt 18-19: Pozitif MP-MRI’in bizi goturdugu noktalari PROMIS calismasi gostermektedir. Ancak burada onemli bir nokta da; negatif bir MP-MRI’in ne kadar guvenilir oldugudur. Bunu gosteren en onemli istatisiksel parametre daha once belirtildigi gibi negatif prediktif deger (1-yanlis negatiflik)’dir Bu deger literaturdeki bazi calismalarin da temelini olusturmaktadir. Wysock ve ark.’larinin calismasinda, daha onceden negatif MP-MRI’I bulunan heterojen bir hasta grubuna konvansiyonel TRUS-bx yapilmistir. Bu calismanin sonuclarina gore, GS≥7 olarak dusunulen klinik anlamli prostat kanseri orani icin negatif prediktif deger daha once TRUS biyopsi yapilmamis primer hasta grubu icin %100, daha once bx yapilanlarda %96 ve aktif izlem yapilanlarda %100 olarak rapor edilmistir.

Bu calismada ayrica, benzer serilere iliskin bir tablo da bulunmaktadir. Bu tabloda, degisik hasta serilerinde negatif MP-MRI bulunan hasta gruplarinda, NPV %54-91 arasinda saptanmaktadir. Bu genis araligin sebepleri calismalarin planlanmasindaki kacinilmaz meyillere dayanmaktadir. Ornegin, hasta populasyonlari heterojendir ve degisik kor sayilari ile biyopsiler yapilmistir. Benzer sekilde, kullanilan MR cihazlari ve MP-MRI metodolojisi de birbirinden farkliliklar gostermektedir. Diger taraftan bazi calismalarin icerdigi hasta gruplarinin calismanin sonuclarina kacinilmaz olarak negatif etkileri olabilmektedir. Ornegin, Pokorny ve ark.’larinnin calismasina PIRADS II lezyonlar da dahi edilmis, Filson ve ark.’larinin calismasinda ise hastalarin %48’sinde daha onceden pozitif biyopsisi bulunmaktadir.

Slayt 20: Burada onemli bir nokta da; genelde tedavi karari verirken kullandigimiz risk siniflamasi ile klinik anlamli prostat kanseri arasindaki baglantiyi saglamaktir. Ister direkt olarak TRUS ile baslayalim, isterse MP-MRI ile triaj yapalim, yukek riskli hastaligi tespit etmekte her iki tetkik arasinda fark bulunmamaktadir. Burada farki yaratacak olan orta risk grubundaki klinik anlamli prostat kanserlerinin tespit edilmesidir. Burada tek basina TRUS ile baslamanin %59 oraninda bir diagnostik performansi varken, MP-MR ile triaj yapildiktan sonra yapilan TRUS bx ile bu oran %74’e cikmaktadir. MP-MR ile yapilan triaj sonrasi yapilan biyopside ise; diagnostik performans %87’ye cikmaktadir. Ancak bir defa daha sunu belirtmek gerekir ki; PROMIS calismasinda MR kilavuzlugunda biyopsi yapilmamis, bu amacla transperineal template biyopsi tercih edilmistir. Bu nedenle  MR kilavuzlugunda biyopsi sonuclarinin abartili oldugunu soylemek yanlis olmaz.

Slayt 21: Bu slaytta yer alan bu calismanin sensitivite uzerine olan sonuclari da; bu durumu konfirme etmektedir. TRUS biyopsi ile baslayan sureclerdeki sensitivite oranlarinin, MP-MR ile baslayan sureclere gore farki sadece %4’dur. Ancak bu %4’luk fark, MP-MRI ile baslayan surecleri maliyet analizi acisindan avantajli hale getirmektedir.

Slayt 22-23: MP-MRI’in etkili oldugu PSA araliklari da onemli bir merak konusudur. Bu calismada 1.003 hasta MP-MRI sonrasi TRUS biyopsi (MP-MRI’a korlenmis) ve MP-MRI kilavuzlugundaki TRUS biyopsi ile degerlendirilmislerdir. Buna gore her iki grup arasinda toplamda prostat kanseri saptama acisindan fark saptanmamistir. Ayrica sol ustteki grafikte gosterilmis oldugu uzere, 4.0 ng/ml’nin altinda klinik anlamli prostat kanseri saptama acisindan da fark bulunmamaktadir. Diger taraftan, her iki yontemle klinik anlamli prostat kanseri saptama oraninin PSA ile olan iliskisine bakildiginda, klinik anlamli prostat kanseri saptama oraninin her iki teknik icin serum PSA degeri 5.2 ng/ml seviyesine kadar benzer olarak bulunmustur. Bu hali ile serum PSA degeri 5.2 ng/ml seviyesinin altindaki serum PSA degerlerinde MP-MRI ile hastanin biyopsi oncesi degerlendirilmesine gerek yoktur.

Slayt 24-25: MP-MR’in bir triaj yontemi olarak kullanilabilecegi gibi bir sonraki asamada, biyopsi kilavuzlugu icin de kullanilabilir. Bu konuda en sik refere edilen makale Shoots ve ark.’larinin Eur Urol’de basilan metaanalizidir. Bu metaanalize 16 calismada toplam 1.926 hasta dahil edilmistir. Bu hastalarin tamaminda pozitif MP-MRI bulunmakta ve degisik metolojilerle ki; bunlar MRI vizuel biyopsi, MRI fuzyon biyopsi ve MRI in bore biyopsi olabilir, MR kilavuzlugunda hedeflenmis TRUS biyopsi yapilmistir.

Toplamda bakildiginda, MR kilavuzlugunda yapilan hedeflenmis biyopsilerle, konvansiyonel TRUS biyopsilere oranla %15 daha fazla (0.91’e karsi %76) klinik anlamli prostat kanseri saptanmaktadir. Burada konvansiyonel TRUS biyopsinin sensitivitesinin, PROMIS calismasinda rapor edilenden cok daha fazla (Slayt 15) olmasi ilginctir. PROMIS calismasinda TRUS biyopsiyi yapan klinisyenlerin, MP-MRI bulgulari acisindan korlenmis olmasi, PROMIS calismasindaki sensitivite dusuklugunu aciklamaktadir. Metaanalize konu olan calismalarda ise; bu korleme bulunmadigi icin MP-MR’daki lezyonlarin yerinin bilinmesi TRUS biyopsi sonuclari uzerine olumlu etkisi olmustur. Diger taraftan bu bilgi, konvansiyonel TRUS biyopsinin klinik anlamsiz prostat kanserlerini buyuk bir etkinlikle saptamasinin onune gecememektedir.

Slayt 26:MR kilavuzlugunda yapilan hedeflenmis biyopsinin ilk biyopside tani koyma orani %62’dir. Bu oran konvansiyonel TRUS-bx’de %65’dir. Bu oran onceki slaytta belirtildigi uzere klasik TRUS biyopsi calismalarinda verilenden cok daha yuksektir ve hastanin MP-MR durumunun klinisyen tarafindan bilinmesinin dogurdugu pozitif bir sonuctur. Bu konuda diger onemli bir bilgi ise; tekrar biyopsilerinde MP-MR’in etkinliginin daha yuksek olmasidir. Bu oranlar istatistiksel olarak degerlendirildiginde her iki teknigin, sensitivite oraninin birbirine cok yakin oldugu, tekrar biyopsilerinde ise MR kilavuzlugunda yapilan biyopsinin, konvansiyonel TRUS biyopsilere gore belirgin olarak daha avantajli oldugu gorulmektedir. Bu oranlar ilk ve tekrar biyopsileri icin sirasiyla %10 ve %54’dur.

Slayt 27: Navigasyon sistemlerine gore MP-MR kilavuzlugundaki biyopsi metodlarina bakildiginda, her uc metod arasinda (vizuel, fuzyon ve in-bore) belirgin bir fark olmadigini gormekteyiz. Hatta vizuel biyopsi ile konvansyonel TRUS bx karsilastirildiginda ikisi arasinda da belirgin fark bulunmamaktadir. Bu nedenledir ki; ana Urolojik organizasyonlar ve NCCN halen konvansiyonel TRUS ve biyopsiyi ilk sirada onermektedirler.

Slayt 28: Bu metaanalizin tartisma bolumunde, calismanin yazarlari hedeflenmis biyopsinin daha fazla klinik anlamli prostat kanseri saptamadigi varsayiminin metodolojik olarak dogru olamadigini ve gercek bir klinik etkiden cok, istatistik ve metodolojik etkilere bagli oldugunu belirtmislerdir. Bu hali ile yuksek PSA’si bulunan bir hastaya MR kilavuzlugundaki bir biyopsi yerine konvansiyonel TRUS biyopsi oneren bir mesletasimiz herhangi bir hata yapmamaktadir.

Slayt 29: MP-MRI TRUS-bx kararini vermek icin dusunulebilir. Biyopsi miktarini %27 oraninda dusurmektedir. Bunun yaninda anlamli prostat kanseri yakalama sansi konvansiyonel biyopsiye gore cok daha yuksektir. Ancak bu rakamlar abartilidir ve gercek hayatta bu rakamlar cok daha dusuk olacaktir. Ayrica sunu da belirtmek gerekir ki; klinik anlamli prostat kanserlerinin %24’unu kaciran MP-MRI hic de mukemmek bir teknik degildir. Sadece konvansiyonel TRUS-bx’den (%39’unu kacirir) daha iyi bir tetkiktir. Bunun yaninda serum PSA degeri 5.2 ng/ml’nin altinda olan hastalara yapilmamasi onemli ve faydali bir tavsiyedir. PSA’nin ust siniri ise kanita dayali olmamakla birlikte 10-15 ng/ml olarak dusunulebilir. Bu hali ile kulanim endikasyonlari serbest PSA’ya benzemektedir.

Slayt 30: MP-MRI kilavulugunda yapilan hedeflenmis biyopsi teknikleri acisindan vizuel bx teknigi tecrubeli ellerde degerli bir tekniktir. Ancak bu teknikleri degerlendirken, kullanilan calismalarin kacinilmaz hatalar icerdigi ve bu calismalarin dikkatle yorumlanmasi gerektigi akilda bulundurulmalidir. Ayrica MR kilavuzlugundaki bx sureci ile baslayan prostat kanseri yonetiminin onkolojik parametreler ve hayat kalitesine olan etkileri konusunda veri bulunmamaktadir.

.