Öner Şanlı, Ömer Barış Yücel
(Bu makale Endouroloji Bulteni için kaleme alınmıştır)
Prostat kanseri erkeklerde en sik görülen kanser
olup kanser ölümlerinin ise; akciğer kanserinden sonra en sık ikinci nedenidir.(1) Ülkemizde prevalansı gelişmiş batı toplumlarına
göre daha düşük olmakla birlikte (ABD: 98.2/100000, Fransa: 98/100000, İngiltere:
73.2/100000, Türkiye: 39.2/100000), erkeklerde en sık görülen ikinci kanser
türüdür. (http://kanser.gov.tr/haberler/1697-14-18). Prostat spesifik antijen (PSA)’in
rutin olarak kullanılmasına karşın hastaların yaklaşık 1/3’lük kısmı metastatik
hastalık ile başvurmakta ya da prostat kanserinin doğal seyri içerisinde
metastatik hale gelmektedir. Metastatik prostat kanserinin temel tedavisi androjen
çekilme tedavisi (ADT)[*]
olup; genel olarak LHRH agonistleri, LHRH antagonistleri veya orşiektomi ile yapılmaktadır.[†]
Bu tedavi ile prostat kanseri ortanca 1 yıl süre ile kontrol altında
tutulmakta, ancak sonrasında serum PSA seviyeleri testosteronun baskılanmasına
rağmen[‡]
yükselmeye başlamakta ve hasta metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK)
evresine geçmektedir.(2)[§]
Hastalığın bu evresinde ortalama sağkalım, ikinci basamak tedavilerle birlikte
kabaca 16-18 aydır[**].(3, 4)
Bu dekatta, metastatik prostat kanserindeki en önemli
gelişmelerden birisi; kemoterapinin hastalığın seyri sırasında değişen yeridir.
Yakın zamana kadar prostat kanserinde etkinliği düşük olan dosetaksel kemoterapisi,
hastalığın ancak en son evresinde; hasta ağrılı kemik lezyonları nedeniyle
semptomatik hale geldiğinde verilmekteydi. Ancak CHAARTED çalışması, hastalığın
bu evresinde ADT ve dosetakselin beraber kullanımının, yalnızca ADT kullanıma göre
toplam sağkalımda belirgin bir avantaj sağladığını (57.6 aya karşı 44 ay, HR
0.61, %95 CI, 0.47-0.80, p=0.0006) ortaya koydu. (5) Bu “mihenk taşı” çalışmanın ortaya
koyduğu önemli bir yenilik de, metastatik hastalıkta “düşük ve yüksek volümlü” hastalığın
tanımlanmasıdır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; dosetakselin ADT’ye
eklenmesinin meydana getirdiği sağkalım avantajı esas olarak yüksek volümlü
hastalıkta ortaya çıkmaktadır. Yüksek volümlü hastalık ise; solid organ
lezyonları (viseral hastalık) ve/veya en az bir tanesi omurgalar dışında olmak
üzere 4 veya daha fazla kemik metastazını tanımlamaktadır. Bu çalışmanın
verilerini yine randomize kontrollü çalışma (RKÇ) olarak gerçekleştirilen
STAMPEDE de konfirme etmiştir (ADT’ye karşı ADT + dosetaksel, toplam sağkalımda
81 aya karşı 71.3 ay, HR 0.78, %95 CI, 0.66-0.93; p=0.006).(6) Bu çalışmalar prostat kanserinde
kemoterapinin yerini belirlemenin yanında, prostat kanserindeki metastatik
lezyonların yeri ve sayısının bilinmesinin de önemini ortaya koymuş ve başta Galyum68
PSMA PET-CT olmak üzere, prostat kanserine yönelik pek çok görüntüleme yöntemini
gündeme getirmiştir.(7) Tüm bu gelişmelere karşın, ileri hasta
yaşı ve eşlik eden komorbiditeler, erken kemoterapinin önündeki en büyük
engeller olarak varlığını sürdürmektedir.
Prostat kanseri temelde hormona bağımlı bir tümör
olup, tümörün büyümesini stimule eden testosteron üretimi, ADT ile bloke edilir.
Buna karşın, tümör kendisi icin gerekli stimulasyonu; adrenal bezlerden salgılanan
androjenlerle, tümör içi üretimle veya aberan androjen sinyal yolağı üzerinden sağlamaktadır.(8) Yine bu dekatta meydana gelen diğer bir gelişme
de; adrenal bezden salgılanan androjenleri bloke eden İlaçların klinik kullanıma
girmesidir. Bunlardan birisi olan abirateron asetat (AA) bir pregnenolon analoğudur
ve aktif metaboliti “abirateron” sitokrom P450c17 (CYP17)’yi geri dönüşümsüz
olarak engeller. Böylece androjenlerin üretiminden sorumlu olan biri dizi
enzimi inhibe ederek ekstragonadal ve intratümöral androjen sentezini bloke
eder.(9)
Abirateron asetatın prostat kanserindeki klasik
kullanım yeri, kastrasyona dirençli prostat kanserinde kemoterapi sonrasıdır.(3) Bu konuyla ilgili temel çalışma 2012’de
yayınlanan COU-AA-301 çalışmasıdır.(3) Daha önce dosetaksel ile progresyon
gösteren hastalarda, abirateron asetat (1 gr/gün) ile birlikte prednisolon (5
mg/gün), plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam 1195 hastanın, 2:1 oranında
randomize edildiği çalışmanın ara değerlendirme sonuçlarına göre; toplam sağkalım
AA grubunda 15.8 ay, plasebo grubunda 11.2 ay olarak saptanmıştır (HR 0.74, %95
CI, 0.64-0.86; p=0.0001). Bu değerlendirme ile AA, FDA onayı almış ve ülkemizde
de halen Sağlık Bakanlığı’nın bu endikasyon onayı ile tedavide yoğun olarak kullanılmaktadır.
Abirateron asetatın yukarıda değinilen temel
kullanımına ilave olarak son dönemde yayınlanan çalışmalar, metastatik hastalığın
çok daha erken evrelerinde de kullanılabileceğini ortaya koymuştur (Şekil 1). Bunların
ilki; mKDPK’inde dosetaksel öncesi kullanımıdır. COU-AA-302 çalışması, bu
evredeki hastalarda yine önceki çalışma ile benzer şekilde kanıta dayalı tıp
prensipleriyle yapılmıştır.(10) En son 2015 yılında yapılan değerlendirme
sonuçlarına göre; 49.2 aylık takip sonucunda toplam sağkalım, AA grubunda 34.7
ay, plasebo grubunda 30.3 ay olarak rapor edilmiştir(HR:0.81, %95 CI,
0.70-0.93; p=0.0033). Bu çalışmanın ara değerlendirmesine dayanarak 2012
yılında FDA, AA’ın dosetaksel öncesi kullanımını onaylamıştır.(10)
Şekil 1-Metastatik prostat kanserinde abirateron asetatın değişen rolünün şematik gösterimi.
Son dönemde meydana gelen belki de en çarpıcı
gelişme, AA’ın, yeni tanı almış, henüz androjen çekilme tedavisi başlanmamış
hastalarda kullanımıdır. Bu konu ile ilgili plasebo kontrollü, çift kör,
randomize kontrollü çalışmalar Temmuz 2017’de yayımlanmıştır. Toplam 1199
hastanın, 1:1 eşleştirme ile dahil edildiği ilk çalışmada (LATTITUDE), bir
gruba klasik ADT ile birlikte AA (1000 mg/gün + 5 mg prednisolon); diğer gruba
ise klasik ADT ile birlikte plasebo uygulanmıştır.(11) Çalışmanın birincil sonlanım
parametreleri; ortalama sağkalım ve radyolojik[††]
progresyonsuz sağkalım olarak belirlenmiştir. Ortanca 30.4 aylık takip süresi
sonunda yapılan ara değerlendirmede ölüm oranının, AA grubunda, plasebo grubuna göre %38 oranında az olduğu (HR:
0.62; %95 CI 0.51-0.76; p< 0.001) görülmüştür. Üç yıllık ortalama sağkalım plasebo
grubunda %49 olarak saptanırken, AA grubunda %66 olarak tespit edilmiştir.
Radyolojik progresyonsuz sağkalım ise plasebo grubunda 14.8 ay, AA grubunda 33
ay (HR: 0.47, %95 CI 0.39-0.55; p<0.001) olarak rapor edilmiştir. Diğer
sonlanım parametreleri olan ağrı, progresyona kadar geçen süre (p<0.001)[‡‡],
bir sonraki tedaviye kadar geçen süre (p<0.001), kemoterapiye kadar geçen süre
(p<0.001), PSA progresyonuna kadar geçen süre (p<0.001) ve semptomatik
kemik olaylarına kadar geçen süre (p=0.009) AA grubunda, plasebo grubuna göre
çok daha uzun bulunmuştur. Yan etkiler açısından bakıldığında, her iki grupta
ciddi yan etki yaşayan hastaların sayısı benzer olarak saptanmış ve tedaviyi
bırakma oranları her iki grup için sırasıyla %10 ve %12 olarak rapor edilmistir.
Diğer çalışma ise çok kollu, çok evreli çalışma tasarımı
(multi-arm, multi-stage [MAMS]) olan STAMPEDE’nin bir koludur (Şekil 2) ve
diğerine göre çok daha heterojen bir hasta popülasyonunu içermektedir. (12) Toplam 1917 hastanın randomize edildiği çalışmada,
hastaların %27’sinde yüksek riskli lenf nodu (LN) negatif, nonmetastatik
hastalık[§§];
%20’sinde LN pozitif, nonmetastatik hastalık; %50’sinde metastatik hastalık;
%3’ünde daha önce tedavi almamış nonmetastatik hastalık ve %1’inde daha önce
hormon dışı tedaviler almış metastatik hastalık saptanmıştır. Ortanca 40 aylık
takip sonucunda; tüm gruplar göz önüne alındığında, ortalama sağkalım, ADT+AA
grubunda istatistiksel olarak daha iyi (HR:0.63, %95 CI 0.53-0.76) rapor
edilmiştir ki; bu durum %37 oranında rölatif risk azalmasına işaret etmektedir.
Üç yıllık sağkalım, ADT+AA ve AA grubunda sırasıyla %83 ve %76 olarak bildirilmiştir.
Ayrıca rölatif risk azalması, metastatik ve nonmetastatik grupta %39 ve %25
olarak tespit edilmiştir. Diğer taraftan çalışmanın ikincil sonlanım
kriterlerinden birisi olan progresyonsuz sağkalım, ADT+AA grubunda %80, yalnız
ADT grubunda ise %62 olarak (HR: 0.40[***];
%95 CI, 0.34-0.47; p,0.001) saptanmıştır.
Çalışmanın ilk yılında herhangi bir progresyonun yaşanmadığı 1476 hasta, güvenirlilik
açısından değerlendirildiğinde, grade 3 veya daha fazla yan etki görülme oranı,
ADT+AA ve yalnız ADT gruplarında sırasıyla
%15 ve %11 olarak tespit edilmistir.
Şekil 2-Tıp literatüründe giderek daha fazla yer almaya başlayan ve temel hedefi çalışma maliyetlerini düşürmek olan çok kollu, çok evreli çalışma tasarımı (multi-arm, multi-stage [MAMS], ilgli referansdan uyarlanmistir).(14) STAMPEDE’nin ilk örneği olduğu bu çalışma türünde, pek çok yeni tedavi stratejisi, tek bir standart kontrol grubu ile karşılaştırılmaktadır. Kabaca STAMPEDE çalışmasında 5 yeni tedavi stratejisi ortak bir kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve ara değerlendirmelerde, kontrol grubuna göre sağkalım avantajı yaratan tedavi modaliteleri, ileri fazlara geçebilmişlerdir.(15) Çalışmanın daha başında ara değerlendirmeler planlanmış, çalışmanın gücü yüksek tutulmuş ve hipotezi reddetmek için gerekli olan “p” değeri de önceden belirlenmiştir. Böylece planlanan 4 ara değerlendirmenin ikisi ile o tedavi modalitesinin ileri fazlara geçip geçmemesine karar verilir. Bu sırada çalışmaya yeni tedavi kolları eklenebilir. STAMPEDE çalışmasında zaman içerisinde etkinliği gösterilemeyen 2 tedavi kolu çalışma dışı bırakılmış; buna karşın 4 yeni tedavi kolu ilave edilmiştir. Böylece yalnizca çalışma maliyetleri düşürülmekle kalmayıp, ayni zamanda, yeni tedavilerin klinik değerlendirilmesi hızlandırılmıştır. STAMPEDE çalışmasının çıkış noktası, metastatik hastalıkta dosetakselin yerinin yeniden belirlenmesi olmasına karşın, zaman içerisinde yeni tedavi kollarından birisini AA oluşturmuştur. Hali hazırda da STAMPEDE bazı yeni tedavi alternatiflerini denemek için yoluna devam etmektedir. Sonuçta her yeni tedavi stratejisinin karşılaştırıldığı aynı kontrol grubudur. Bu hali ile çalışmayı pek çok değişik misyonun ve deneyin gerçekleştirildiği Uluslararası Uzay İstasyonuna benzetmek yanlış olmaz.
Yine bu iki çalışmadaki verileri kullanarak
yapılan bir metaanalizde, hormona duyarlı metastatik evrede bulunan 2201 hasta değerlendirilmiş ve
sonuçta ADT+AA grubunda, yalnız AA grubuna göre ölüm riskinde %38 azalma
(HR=0.62, %95 CI 0.53-0.71) saptanmistir.(13) Bu durum toplam sağkalımda %14’lük bir
avantaj (%69’a karşı %55)[†††]
sağlamaktadır. Progresyonsuz sağkalım açısından ADT+AA tedavisi alan hastalarda,
yalnız ADT alan hastalara göre %55 oranında (HR: 0.45, %95 CI 0.40=0.51, p=
0.66x10-36) bir risk azalması söz konusudur. Bunun yanında hastalar
Gleason skoru (p=0.42); performans durumu (p=0.31) ve LN durumuna (p=0.77) göre
değerlendirildiğinde tedavi etkinliği açısından herhangi bir varyasyon saptanmamıştır.
Yan etki durumuna baktığımızda ise; genel olarak kas-iskelet , gastrointestinal
ve solunum sistemlerinde Grade 3 ve 4 yan etkiler açısından fark bulunmamasına
karşın; akut kardiyak ve vasküler olaylar ile hepatik toksisitede, kombinasyon
grubu aleyhine istatistiksel anlamlı sonuçlar (p<0.001) bulunmuştur.
Sonuç olarak; metastatik prostat kanserinin tedavisi
günümüzde hızla değişmektedir. Yukarıda bahsedilen kanıta dayalı çalışmaların ışığında, ADT’ye AA’ın eklenmesi,
klasik ADT tedavisine göre çok daha etkili bir alternatifidir. Bu şekliyle de;
prostat kanserinde AA’ın yeri metastatik hastalığın sonlarından başlarına doğru
yer değiştirmektedir (Şekil 1).
Referanslar
15. Lin J, Bunn V. Comparison of
multi-arm multi-stage design and adaptive randomization in platform clinical
trials. Contemporary clinical trials. 2017 Mar;54:48-59. PubMed PMID: 28089763.
Epub 2017/01/17. eng.
[*]
ADT=androgen deprivation theraphy. Bu yazida kisaltma olarak bu “evrensel”
kisaltma kullanilmistir.
[†] Antiandrojenlerin GnRH analoglarına
eklenmesi (maksimal androjen blokajı) 5-yıllık sağkalımı yalnizca %1.8 (%25.4’e
karşı %23.6) oranında artırdığından, günümüzde bu şekildeki kombinasyon tedavisi
giderek azalan oranda kullanılmaktadır (Prostate Cancer Trialists’
Collaberative Group, The Lancet 2000; 355, 1491-1498).
[‡][‡] Bu değer klasik olarak <50 ng/ml
olarak kabul edilse de; son dönemde 20 ng/ml olarak güncellenmektedir.
[§] STAMPEDE çalışmasının kontrol grubunda
tedavi başarısızlığına kadar geçen süre 11 ay olarak rapor edilmiştir.
[**]Bu veriler COU-AA-301 (abirateron asetat)
ve AFFIRM (enzalutamid) çalışmalarının tedavi gruplarından güven aralıkları göz
önünde bulundurularak yuvarlanmıştır. Gerçek değerler her iki çalışma için sırasıyla
15.8 (%95 CI 14.8-17.0) ve 18.4 (%95 CI 17.3-ulasilamamis) olarak
verilmektedir.
[††] Orjinal metinde radyografik olarak
gecmektedir.
[‡‡] Ağrı progresyonu, Kısa Ağrı Değerlendirme
Formu (Brief Inventory Short Form) ile değerlendirilmiş ve 4 hafta ara ile yapılan
değerlendirmede, bazale göre %30 daha fazla ağrının tespit edilmesi pozitif
olarak kabul edilmiştir.
[§§] Yüksek riskli, LN (-), nonmetastatik
hastaların çalışmaya alınma kriterleri için lütfen orijinal yayına bakınız.
[***]Bu HR değeri klinik veya radyolojik progresyon
veya prostat kanserinden ölüm için geçerlidir.
[†††]Burada not edilmesi gereken nokta,
STAMPEDE çalışmasında elde edilen HR değerinin, LATTITUDE çalışmasındaki ADT+AA
grubuna uygulanmış olmasıdır. Bunun nedeni ise LATTITUDE çalışmasında HR
hesaplanacak kadar ölümün meydana gelmemiş olmasıdır.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder