PROTECT çalışmasından öğrendiklerimiz 1: Lokalize prostat kanserini boşuna tedavi etmeyelim

Öner Şanlı
Prostat kanseri, Batı toplumlarında olduğu gibi ülkemizde de; en sık görülen genitoüriner kanser türü olup, akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır.[i] Prostat kanseri anatomik yayılımına göre lokalize, lokal ileri, metastatik; klinik ve patolojik risk faktörlerine göre de: düşük, orta ve yüksek riskli prostat kanserleri olarak sınıflandırılır. Lokalize prostat kanserleri büyük oranda düşük ve orta risk grubunda olup, temel yaklaşım stratejileri aktif izlem (AI), radikal prostatektomi (RP) ve radikal radyoterapi (RT)’dir. Bunun dışındaki tedaviler ya daha az sıklıkla kullanılmaktadır; ya da henüz geliştirilme veya mükemmelleştirilme aşamasındadır.

Ancak prostat kanseri oldukça yavaş seyirli bir hastalık olduğundan, her hastayı her zaman tedavi etmek gerekmeyebilir. Bu nedenle son dönemde, bu grup hastaları tedavi gerektirene kadar takip etmek (aktif izlem) fikri on plana çıkmıştır. Aktif izlem ile RP’yi karşılaştıran çalışmalar daha önce yapılmış olsa da; (SPCG-4 [Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4] ve PIVOT [Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial); RP ile RT’yi veya her üç yaklaşım stratejisini karşılaştıran herhangi bir randomize çalışma bulunmamaktaydı. 

Geçtiğimiz yıl biri diğerinin devamı niteliğinde, iki “ezber bozan” makale yayımlandı (Sekil 1). Bu makaleler temelde Aİ, RP ve RT’nin karşılaştırıldığı medyan 10 yıl takibi olan PROTECT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) çalışmasının sonuçlarını içermekteydi. PROTECT çalışması Birleşik Krallık’ta 1999-2009 yılları arasında PSA testi yapılan 82.429 erkek arasından, takip eden süreçte prostat kanseri tanısı konulan ve randomize kontrollü çalışma (RKC)’ya katılmayı kabul eden 1.643 hasta ile yapılmıştır. Ortanca yaşı ve ortanca serum PSA değeri sırası ile 62 yil ve 4.7 ng/ml[1] olan bu çalışma kohortundan 545 hasta Aİ, 553 hasta RP ve 545 hasta RT grubuna dâhil edilmiştir. Bulundukları gruba göre gerekenler yapıldıktan sonra hastalar, temelini serum PSA değerlendirmesinin oluşturduğu bir protokol ile takip edilmişlerdir.

Sonuçta ortanca 10 yıllık takip sonucunda prostat kanserine özgü sağkalım her üç grupta (AI, RP ve RT) sırasıyla %98.8, %99 ve %99.6 (p=0.48) olarak saptanmıştır. Daha keskin bir ifade ile hastaların yalnızca %1’I prostat kanseri nedeniyle kaybedilmiştir. Bu çalışma “intent to treat” yöntemi (çalışmaya katılan ve randomize edilen her hastanın çalışma protokolünü tamamlayıp tamamlamamasına bakılmadan son analize dâhil edilmesi) ile yapıldığı için, prostat kanserinden ölüm “insan yılı” cinsinden ifade edilmelidir. Böylece prostat kanserinden olum 1.5/1.000, 0.9/1.000 ve 0.7/1.000 insan yılı (meydana gelen olum sayısının tüm hastaların takip suresine bölünmesi ile saptanmaktadır) olarak hesaplanmıştır.

Bunun yanında prostat kanseri dışındaki nedenlerle ölüm, prostat kanserinden kaynaklanan ölümlerden çok daha fazladır. Herhangi bir nedenle meydana gelen ölümler her üç grup için sırasıyla %10.9, %10.1 ve %10.3 olarak rapor edilmiştir.   

 

Bu çalışmanın belki de en önemli yönü, Aİ grubundan bir grup hasta randomizasyondan sonra RP veya RT ile tedavi edilmelerine (bu serum PSA değerindeki yükselme veya takip biyopsilerinde odak sayısının artması veya Gleason skorunun yükselmesi ile olabilir) ve yöntem gereği son analizde Aİ grubunda kalmalarına rağmen; sağkalımın yine her üç grupta benzer olmasıdır. Bu şekilde toplam 291 (%54.8) hasta bulunmaktadır. Böylece, Aİ yaklaşımını seçen bir hasta en kotu senaryoda bile; dikkatli takip edildiğinde, onkolojik açıdan güven içerisinde olmaktadır. Ancak Aİ grubu multiparametrik magnetik rezonans görüntüleme (MP-MRI)’in kullanıma girmesinden çok daha önce randomize edilmiştir. Bu nedenle, günümüz şartlarında bu grubun daha seçici bir şekilde oluşturulabileceği ve böylece tedavi grubuna gecen hasta sayısının daha da düşürülebileceği akılda bulundurulmalıdır.

 

Prostat kanserinden ölümler açısından belirleyici bir faktör var mi diye bakıldığında; sıralı (numerik)  parametreler kategorik değişkenler haline getirildikten sonra hasta yaşının, serum PSA seviyesinin, tanı sırasındaki Gleason skorunun ve prostat kanserinin klinik evresinin bu anlamda belirleyici olmadığı sonucuna varılmıştır. Gleason skoru yüksek olan hastalardaki prostat kanserine özgü sağkalımın, düşük Gleason skorlu hastalara benzer çıkması özellikle ilginçtir ve aslında prostat  kanseri konusundaki tedavi alternatiflerinin (androjen çekilme tedavisi [ADT], adjuvan RT gibi) aslında ne kadar etkili yöntemler olduğunu  göstermektedir. Ancak bu çalışma farklı Gleason skorlu hastaların sağkalım açısından karşılaştırılması amacı ile planlanmadığı için, bu sonuçtan yüksek Gleason skorlu hastaların da takip edilebileceği sonucu çıkarılmamalıdır. Ayrıca aktif izlem grubundaki hastaların yarısı, tümör parametrelerindeki kötüleşmeye ve kesin patolojik evreyi verebilecek tek yöntem RP olmasına karşın RT’yi tercih etmişlerdir. Bu durum benim görüşüme göre hastaların RP’nin yan etkilerinden ne kadar çekindiklerinin bir kanıtıdır.

 

Aktif izlem açısından negatif olan tek durum metastaz gelişen hastaların, klinik T3-4’e ilerleyen hastaların ve uzun dönem ADT alan hasta oranının; diğer gruplara göre fazla olmasıdır (p=0.0004). Ancak bu durum bile prostat kanserinden ölümler açısından fark yaratmamıştır.    

Bu çalışmanın diğer önemli bir yani da; düşük riskli prostat kanseri konusunda RT’nin RP’ye onkolojik açıdan eşdeğer bir tedavi yöntemi olduğunu ortaya koymasıdır. Çünkü bu çalışmaya kadar iki tedavi modalitesini karşılaştıran her hangi bir randomize kontrollü çalışma bulunmamaktaydı.

Sonuçta bu çalışma, düşük riskli prostat kanseri konusundaki yaklaşımların onkolojik açıdan karşılaştırılması için gerekli olan RKÇ ihtiyacını karşılamıştır. Ayrıca kılavuzların düşük riskli hasta grubunda birinci sırada önerdikleri AI tedavisinin güvenirliliğini de; ortaya koymuştur. Aktif izlem kriterleri orta risk grubunda tam olarak belirlenmiş olmasa da (bence buradaki en önemli kriter Gleason 7 tümör yüzdesi olmalıdır); düşük riskli hastalık grubunda mevcut kriterler ile rahatlıkla uygulanabilir.

MP-MRI son yıllarda popülarize olan ve hastaların klinik olarak sınıflanması için kullanılan değerli bir yöntemdir. Daha önce belirtildiği gibi, bu çalışma MP-MRI’in kullanılmaya başlanmasından çok daha önce planlandığı için; MP-MRI’in klinik evreyi belirleyici etkisinden faydalanılamamıştır. Klinik evrenin de optimal olarak belirlenememesi aslında Aİ grubunda çok daha fazla görülen kemik metastazı, klinik T3-T4 hastalık ve diğer gruplara göre daha fazla ADT kullanımını açıklayabilir.    

Sonuç olarak prostat kanserinde lokalize evrede özellikle düşük riskli hasta grubunda sagkalım sonuçları mükemmeldir. Bu nedenle de; hastalara tedavi önerirken yaklaşım alternatiflerinin yan etki profili on plana çıkmaktadır. Bu konu PROTECT çalışmasının yan etkilerinin değerlendirildiği  ikinci bolümde detaylandırılacaktır.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

---

[1] Serum PSA seviyesinin dusuklugu ve hastalarin ¾’unde Gleason skorunun 6 olmasi, calisma kohortunun cok buyuk oranda dusuk riskli hastalardan olustugunu dusundurmektedir.

---

[i] Kanser Daire Baskanligi 2014 yili istatistikleri.