Mesane Kanseri'nde bazal ve luminal alt tiplerin degerlendirilmesi

Yansı 1: Bu konusma 10 Subat 2018 tarihinde yapilan Turk Uroloji Akademisi - Uropatolojideki Yeniliklerin Klinige Yansimasi toplantisinda yapilmistir.

Yansı 2: Mesane kanseri (MK), Turkiye’de en sik gorulen ikinci genitouriner malignitedir ve tani aninda %80-85’i kasa invaze olmayan mesane kanseri olarak saptanmaktadir. Bunun yaninda, hastalarin yaklasik %15’lik bir kismi ise; tani aninda metastatiktir.

Yansı 3: Mesane kanseri %21.4 orani ile erkeklerde en sik gorulen ucuncu malignitedir. Kadinlarda ilk 10 malignite arasinda yer almamasina karsin; mesane kanserinin uzaktan akrabasi olarak nitelendirilebilecek meme kanseri ilk sirada yer almaktadir.

Yansı 4: Guncel verilere ulasamamakla beraber; 2009 yili istatistikleri mesane kanseri konusunda kabaca bilgi vermektedir. Mesane kanserleri urolojik kanserlerin %35.4’u olmasina karsin, operasyon ve takip protolollerinin maliyetleri de dusunuldugunde en pahali kanser turlerinden birisi oldugunu soylemek yanlis olmaz.

Yansı 5: Onumuzdeki yillarda nufus piramidinin sismanlamasi ile birlikte mesane kanserinin sikliginin artacagini dusunulmektedir. Yasli populasyon ulkemizde artmakta ve mesane kanseri de daha cok yasli hasta populasyonunda gorulmektedir. Mesane kanseri Istanbul Tip Fakultesi verilerine gore, ortalama 64.2 yasinda gorulmesine karsin; Amerika Birlesik Devletleri’ndeki SEER veritabaninda mesane kanserinin ortalama yasi 72 yil olarak bulunmustur.

Yansı 6: Kasa invaze mesane kanseri bilinen en oldurucu kanser turlerinden birisidir. Bu konuda Istanbul Tip Fakultesi verileri 5 yillik ortalama sagkalimin %52 oldugunu gostermektedir. Bu durum dunyadaki verilerle uyusmaktadir.

Yansı 7: Kasa invaze mesane kanserinde hastaligin patolojik evresi gecmiste oldugu gibi gunumuzde de; prognoz acisindan en onemli parametredir ve ozeliikle lenf pozitif hasaligin varligi sagkalimi dramatik olarak dusurmektedir

Yansı 8: Yine prognoz acisindan onemli parametrelerden birisi de; varyant histolojilerin varligidir. Varyant histolojilerin varliginda, sagkalim dramatik olarak dusmektedir. Ornegin kendi klinik verilerimize gore saf urotelyal histolojide, 4 yillik sagkalim %67 iken; variant histolojilerin varliginda bu rakam %43’e inmektedir.

Yansı 9: Sagkalima cok degiskenli analizle bakildiginda, variant histoloji varliginin ve hastaligin patolojik evresinin sagkalimi istatistiksel anlamli olarak olumsuz yonde etkiledigi gorulmektedir. Bu durumun, diger kurumlarla da benzer oldugunu soylemek yanlis olmaz.

Yansı 10: Buraya kadar detaylandirilan mesane kanserinin klinik yonu, onkolojik acidan konunun sadece kucuk bir parcasidir. Aslinda buz daginin altinda son derece karmasik ve genis bir molekuler ag vardir. Mesane kanserini bu acidan, ancak icinde bulundugumuz dekatta molekuler biyolojideki bas dondurucu gelismeler sayesinde anlamaya basladik.

Yansı 11: Mesane kanseri acisindan buz daginin gorunmeyen kismindan kucuk bir parca su sekilde ozetlenebilir. Mesane kanseri mutasyonlar acisindan bilinen en mutajenik kanserlerden birisidir. Ornegin dusuk dereceli Ta tumorlerde 7 adet onkogende degisik frekanslarda mutasyon soz konusudur. Benzer sekilde, KIMK’nde 13 adet onkogende basta gen amplifikasyonu ve nokta mutasyonu olmak uzere degisik mutasyonlar soz konusudur. Diger taraftan, tumor supresor genlerde de basta inactive edici mutasyonlar olmak uzere degisik tipte mutasyonlar soz konusudur. Onkogenlerdekine benzer sekilde, dusuk dereceli Ta tumorlerede 13, kasa invaze tumorlerde 17 adet mutasyon saptanmistir.

Yansı 12: Sonucta MK’nin onkolojik ilerleyisine bakarsak, 2 ayri yolagin daha once tanimlanmis oldugunu gormekteyiz. Birincisi dusuk dereceli pTa olarak baslayan ve bu sekilde devam eden ve genisletilmis sistoskopi araliklari ve tek doz mitomycin haricinde daha agresif tedavi protokolleri uygulamadigimiz gruptur. Bu grupta daha cok FGFR3 basta olmak uzere onkogenlerin active edici mutasyonlari soz konusudur. Ornegin FGFR3 geninin 3 ayri domaininde 10’dan fazla aktive edici mutasyon bulunmaktadir. Ayrica grafiklerde goruldugu gibi FGFR3 aktive edici mutasyonlari tumorun derecesi ve patolojik evresi arttikca azalmaktadir. Low grade tumorler yine takipleri esnasinda cesitli genetik degisiklikler gecirerek; ornegin 9qdel’u ile, yoluna yuksek dereceli bir tumor olarak devam edebilmektedir. Diger taraftan CIS yolaginda devam eden tumorler ise; daha cok tumor supresor genlerin inaktivasyonu sonucu bu yola girmektedirler ve KIMK (kasa invaze mesne kanseri) olarak tani aldigi sureye kadar tekrar pek cok genetik degisiklik tumorun genomuna eklenmektedir.

Yansı 13: Ancak klinik olarak bilinen bir antitedir ki; tum kasa invaze olmayan mesane kanserleri ayni degildir. Cok muhtemelen daha epitelyal hiperplazi asamasinda gecirilen genetik degisikliklerin sonucu KIOMK’un bir grubu; yoluna displazi ve ardindan CIS yolagina donme egilimi de bulunan, yuksek dereceli Ta tumor olarak devam etme egilimindedir. Bu noktada, hangi mekanizmalarla yoluna dusuk dereceli Ta olarak baslayan bir tumorun yuksek dereceli Ta tumor olarak devam ettigi net degildir. Bunun onemli bir sebebi de muhtemelen bu hasta grubunun tum KIOMK icerisinden ayird edilmesindeki zorluktur. Gunumuz sartlarinda bu modele entegre edilmesi gereken mesane kanserinin molekuler klasifikasyonu’dur

Yansı 14: Istanbul Tip Fakultesi olarak biz de; gecmiste tek gen modellerini calismis ve bu konudaki bilgi birikimine katkida bulunmustuk. Ancak, bu tur calismalar tum genomun makul maliyetlerle ortaya konabildigi gunumuzde degerini yitirmektedir. Ornegin mesane kanserinde rol oynayan antioksidan enzimlerin polimorfizmlerini inceledigimiz bir calismaya yoneltilen elestirilen birisi de; artik bu gen polimorfizmleri ile ilgili standardin Genome Wide Gene-Association Analysis calismalari oldugu ve Manhattan plot grafikleri ile bu gen iliskilerinin cok daha genis bir bakis acisi ile ortaya konabildigi belirtilmisti. Bu nedenle ozelikle universite hastanelerinin bu konudaki bilgi ve teknoloji birikimini guncel tutmasi sarttir.

Yansı 15: Mesane kanserinin molekuler klasifikasyonu Insan Genom Projesi’ne dayanmaktadir. Bu proje ile insane genomunun %99’u sekanslanmis ve bilimsel kullanima aciktir. Bu basari insanoglunun Ay’a ayak basmasi ile esdeger gorulmektedir ve hastaliklarin temellerinin anlasilmasi ve yeni ilac gelistirme icin hedef saptama acisindan essiz bir kaynaktir.

Yansı 16: Bu yansida kabaca tum genomun sekanslanmasi gunumuze kadar ne ise yaradigi gorulmektdir. Ornegin tek gen bozukluklarinin tesptinde, diabetes mellitus ve mesane kanseri gibi colu gen bozukluklarinin saptanmasinda (bu arada mesane kanserini de coklu gen bozuklugu olarak kabul etmek gerekir) ve hastaliklara iliskin farmakogenomik profillerin ortaya konulmasinda faydali olmaktadir. Bunlar arasinda malign melanoma, akciger kanseri ve mesane kanseri en iyi orneklerdir. Cunku ornegin mesane kanserinin ekzom incelemesinde KIOMK’da hasta basina 169-195 mutasyon, KIMK’de ise hasta basina ortalama 302 mutasyon saptanmaktadir. Her bir mutasyonun kendi basina tedavi gelistirilmesi icin bir hedef olabilecegini goz onune alirsak, tum genom sekanslamasinin kisisellestirilmis tip icin ne kadar onemli oldugunu daha iyi anlayabiliriz.

Yansı 17: Sonucta tum genomun sekanslamasi ayni zamanda ozellikle genler arasindaki iliskiyi inceleyen biyoinformatik disiplininin de gelismesine neden olmustur. Bu sayede gunumuze kadar 5 ayri grup, mesane kanserinde “molekuler klasifikasyon” yapmayi basarmislardir. Su ana kadar KIOMK’a ozel tek siniflama UROMOL calismasi tarafindan yapilmistir. University of Nort Carolina, MD Anderson ve The Cancer Gemone Atlas Project KIMK’nde calismis, Lund University ise KIOMK hem de; KIMK ile calismislardir. Kabaca bu klasifikasyonlarda, 2-5 alt grup bulunmaktadir. Bu nedenle de; bu alt klasifikasyonlar icerisinde genetik imza ekspresyonlarinda overlapping (ust uste binme) soz konusudur.

 

Yansı 18: Sonrasinda 2015 yilinda bu siniflamalarin birlestirilmesi icin bir consensus toplantisi duzenlenmis ve medical arastirmalar ozelinde farkli alt gruplarin bulunabilecegi kabul edilmekle birlikte; “bazal” ve “luminal” alt tiplerde karar kilinmistir.

Yansı 19-20: Gunumuzde alt siniflamalar halen varligi surdurmekte ve bu siniflamalar ile medikal calismalar yapilmaktadir. Alt siniflamalar ilac gelistirilmesi icin hedef saptanmasi icin gereklidir. Ancak klinik olarak bakildiginda meme kanserinde oldugu gibi 2 major grup bulunmaktadir.

Yansı 21: Sonucta, kasa invaze olmayan veya olan olarak siniflamadan tum MK’leri degerlendirildiginde ve slide 13’de bahsedilen mekanizmalara MK’nin molekuler klasifikasyonu eklendiginde şu gorunum ortaya cikmaktadir. 1. Grup (papiller yol)’ta yer alan ve kendisini daha cok onkogenlerin active edici mutasyonlariyla gosteren tumorler daha cok luminal karakterdedir. 2. Grup (non-papiller yol)’ta bulunan ve tumor suppressor genlerin inaktivasyonunun goruldugu tumorler daha cok, yuksek dereceli non-papiller tumorlerdir. 1.grup tumorlerden %15’lik bir grup yine luminal karakterde olmalarinda ragmen tumorun seyri sirasinda yine tumor suppressor genlerin inaktivasyonu temelinde yuksek dereceli non-papiller veya yuksek dereceli papiller tumor olarak yoluna devam edebilmektedir. Benim gorusume gore de ana Urolojik organizasyonlarin onermis olduklari siniflamalar aslinda bu bahsedilen yollarin kaba bir klinik yansimasidir.

Yansı 22: Biraz once bahsedildigi gibi Uroomol calismasi sadece KIOMK’da yapilmisti. Bu calisma yansi (slide) 20’de tartisilan yaklasimi konfirme etmekle birlikte; bazi yonleri ile durumu daha da karisik hale getirmektedir. Oncelikle UROMOL calismasinin aratirmacilari KIOMK’da her birinde degisik bazal veya luminal genetic imzalarin bulundugu 3 sinif tumor oldugunu onermektedirler. Bunlardan Class 1’de temelde erken hucre dongusu genlerinin artmis ekspresyonu ile iliskili olan, iyi prognozlu, dusuk dereceli Ta tumorler bulunmaktadir. Class 2’de ise; kotu prognozlu olan ve daha cok tumor agresivitesi ile iliskili gec hucre dongusu genlerinin artmis ekspresyonu ile karakterize tumorler yer almaktadir. Bu tumorler luminal karakterde de olabilmektedirler. Son grup olan Class 3 ise; bunyesinde Class 1’e gore daha fazla yuksek dereceli Ta tumorleri barindirmakta, bu gruptaki tumorlerin EORTC risk ve progresyon skorlari daha yuksek olmaktadir. Genel olarak KIMK’e ilerleyen kanserler bu gruptadir. Bu grupta yer alan tumorler ayrica, gec hucre siklusu genleri, epitelyal-mezensimal donusum genleri ve CIS imza genleri ile ilislilidir. Ancak onemli bir nokta, KIMK’ndeki gibi bazal tipe ait genetik imzalarin da bulunmasidir.

Yansı 23: Kasa invaze mesane kanserinin molekuler siniflamasi temelde luminal ve bazal olarak iki alt tipte yapilsa bile; aslinda her arastirmaci toplulugu yukarida bahsedilen molekuler klasifikasyonlarindan hangisini kullaniyorsa onun daha da; alt tipleri ile ilgili sonuclari bildirmistir. Bu durumda, bu alt tiplerin ticari kitlerle saptanabilir hale geldikten sonra; klinikte kullanimi konusunda kafa karisikligina yol acma potansiyeline sahiptir. Ornegin Lund University siniflamasinda, immun infiltrasyon gosterenlerde, immun kontrol noktasi inhibitorlerine yanit daha iyidir. Benzer sekilde MD Anderson’un tanimladigi P53 benzeri alt tip kemotrapiye rezitan olarak Kabul edilmektedir. Ilerideki donemde calismalar arttikca ve molekuler siniflama konusunda arastirmacilar arasinda konsensus saglandikca, prognostic kriterler daha net hale gelecektir.

Yansı 24: KIMK’inde molekuler klasifikasyonun uzerinde calisilan kullanim alanlarina bakildiginda, simdilik bu alanlar su sekilde ozetlenebilir: Prognozun ongorulmesi, neoadjuvan kemoterapi (NAK)ye yanitin ongorulmesi, immun kontrol noktasi inhibitorlerine olan yanitin ongorulmesi, yeni idrar belirteclerinin gelistirilmesi ve takip protolollerinin gevsetilmesi veya erken sistektomi yapilmasi gereken hasta grubunun belirlenmesi gibi; tedavi yaklasimindaki degisikliklerdir.

Yansı 25: Bazal tipin prognozla olan iliskisine bakildiginda su noktalar tespit edilmistir. 1-Kotu prognoz ile iliskilidir. Bunun yaninda kadinlarda mesane kanseri prognozunun daha kotu oldugu bilinmektedir. Ilginc sekide kadinlardaki KIMK’de de bazal molekuler tip daha fazladir. 2-Kotu prognoz ile iliskili oldugu bilinen variant histolojilerden sarkomatoid ve squamamoz differensiasyonlar bazal hucre tipinde daha fazladir. 3-Iyi prognozla iliskili claudin ailesi gen ekspresyonlarinda azlik bulunmaktadir, 4-Tumor agresivitesi ile iliskili olan gec hucre dongusu genlerinin ekspresyonu soz konusudur. Luminal tipin prognozla olan iliskisi ise su sekildedir. 1-Daha once belirtildigi gibi papiller histoloji ile iliskilidir. 2-Iyi prognoz ile iliskili urotelyal diferansiasyon markerleri eksprese olmaktadir. 3-Iyi prognoz ile iliskili erken hucre dongusu genlerinin ekspresyonu so zkonusudur. 4-Ostrojen reseptoru bulunmaktadir.

Yansı 26: Prognoz acisindan bilgi veren bazi calismalar kaleme alinmistir. Bunlardan birisinde 47 genlik bir siniflayici ile 49 hasta degerlendirilmis ve yaklasik 50 aylik bir takip suresi sonucunda progresyonsuz sagkalim ve toplam sagkalim luminal tipte bazal tipe gore cok daha uzun olarak bulunmustur.

Yansı 27: Burada ilginc ve onemli olan diger bir nokta da; kadinlarda bazal tipin luminal tipe gore istatistiksel olarak daha fazla bulunmasidir. Bu sonuc gercekten cok carpicidir. Cunku yapilan calismalar kadinlarda mesane kanseri prognozunun erkeklere gore daha kotu oldugunu gostermektedir. Bu halde, bu sonucun olasi nedenlerinden birisi kadinlarda bazal tip molekuler klasifikasyonun daha sik gorulmesidir.

Yansı 28: Ancak şunu da ilave etmek gerekir ki; mesane kanserinde son donemde gundemde olan konulardan birisi de; mesane kanserinde sex hormon reseptorlerinin roludur. Yakin zamanda yapilan bir metanalizde androjen reseptoru ve ostrojen beta reseptorlerinin rekurrenssiz (nukssuz) sagkalim ile iliskili oldugunu gosterilmistir (hazard ratio ve p degerleri tabloda gorulmektedir). Yani androjen reseptorlerinin ekspresyonu erkeklerde mesane kanseri nuklerini azaltmaktadir. Diger taraftan ostrojen beta reseptorlerinin ekspresyonu da; mesane kanseri nukslerin ile iliskili olarak bulunmustur.  Bu durum ilerinde meme kanserinde oldugu gibi mesane kanserinde de hormonal manipulasyonlarin gundeme gelebilecegini gostermektedir.

Yansı 29: Sonucta mesane kanseri ile meme kanseri gentik acidan oldukca birbirine benzemekteler. Meme kanserinin molekuler alt tipleri uygun classifier (genetic siniflandiricilar) kullanildiginda neredeyse birbirinin ayni olarak tespit edilebilmektedir.

Yansı 30: Molekuler klasifikasyonun onerildigi yerlerden birisi de; neoadjuvan kemoterapi (NAK)’ye yanitin belirlenmesidir. Bilindigi gibi MK oldukca oldurucu bir kanser olup, radikal sistektomi gibi agresif bir tedavi ile bile 5 yillik sagkalim %50’dir. Bu nedenle sagkalimi artirmak icin; temelde sisplatin’i temel alan protokoller ile NAK 3 adet metaanalizin işiginda (seviye 1a kanit) onerilmektedir. Buna goreö NAK mesane kanserinden olum riskini %10-13 oraninda azaltmakta, ortalama sagkalimi ise; %5-8 oraninda artirmaktadir. T2-T4 hastalikta endike olan NAK’a ancak hastalarin %40-60’inda objektif yanit alinmaktadir.

Yansı 31: Molekuler klasifikasyona gore NAK yanitinı rapor eden bazi calismalar bulunmaktadir. Bunlardan birisinde 73 adet hastada, MD Anderson’un molekuler klasifikasyonu kullanilarak NAK’in etkinligi degerlendirilmistir. Buna gore p53 benzeri alt tipte, TUR sirasinda %27 olan cT3 mesanse kanseri, kemoterapiden sonra %72 oraninda cikmistir. Bu durum p53 benzeri alt tipin kemoterapi’ye tamami ile direncli oldugunu dusundurmekte ve bu alt tip tespit edildiginde, NAK ile vakit kaybetmeye gerek olmadigini dusundurmektedir. Diger taraftan bazal tipte, tani aninda metastatik hastalik saptanma orani ve variant histolojilerin bulunma orani diger tiplere gore daha fazladir. Bu kotu prognostik faktorlere karsin, kemoterapiye olan yanit p53 benzeri tipe gore daha iyi ancak luminal tipe gore daha kotudur. Ancak sunu da belitmek gerekir ki; p53 benzeri grup diger siniflamalarda genel olarak bazal hucre tipinin icerisinde gecmektedir.

Yansı 32: Toplam sagkalima baktigimizda, en kotu prognoz hem validasyon kohortunda, hem de baska bir kurumdan edinilen bagimsiz kohortta bazal tipte oldugu gorulmektedir.

Yansı 33: Yine 2017 icerisinde basilan diger bir makalede de baska bir siniflayici ile yapilan bir alt molekuler gruplama NAK’in etkinligi acisindan karsilastirilmis. Sonucta arastirmacilar 4 adet alt tip belirlemislerdir. Bunlar claudin low, basal, luminal-infiltrated, luminal alt tiplerdir.

Yansı 34: Bu siniflayicinin alt siniflari predict etme kapasitesi ROC egrisinde goruldugu gibi, hem gelistirilme kohortunda, hem validasyon kohortunda, hem de NAK tedavisi almamis grupta oldukca yuksektir.

Yansı 35: Bu yansi (slide) bekli de bu sununun en carpici yansisidir. Molekuler alt siniflarin kemoterapiye olan yanitlarina goz attigimizda, en fazla faydanin bazal tipte oldugunu gormekteyiz. Sagdaki grafikte, bazal tipin prognozu oldukca kotu iken, kemoterapi aldiginda neredeyse luminal tipe yakindir ve 3 yilda %27.6’lik bir sagkalim avantaji saglamaktadir. Diger taraftan luminal tip zaten iyi prognozludu ve NAK bu prognozu daha da iyilestirmemektedir. Aksi yonde ancak benzer sekilde, Claudin-low en kotu prognozlu gruptur ve NAK yine hastanin prognozunu degistirmemektedir. Luminal infiltrated tipin de prognozlu iyi degildir ve bu tip de NAK’dan fayda gormemektedir.

Yansı 36: Toplam sagkalima bakildiginda, HR degerinin kemoterapi ile bazal tipte azaldigi gorulmekte; hatta luminal tipin bile altina inmektedir, Diger taraftan Claudin-low tipinde ise NAK’e ragmen artmaktadir. Ayni durum infiltrated luminal tipi icin de gecerlidir.

Yansı 37: Calismada multivariable model ile mesane kanserine ozgu mortalite de degerlendirilmistir. Buna gore luminal tip en iyi prognozlu alt molekuler tip oldugu icin referans olarak kabul edildiginde; bu riskin kemoterapi alan bazal tipte dustugunu ancak diger iki turde yukseldigini gormekteyiz.

Yansı 38: Luminal ve bazal alt tiplerle ilgili son derece kompleks calismalar yapilmasina karsin, henuz klinikte bunlari ayirt edebilecek kolay bir laboratuvar analizi bulunmamaktadir. Ancak bu konudaki arayislar devam etmektedir. Bu cabalardan birinde 2 adet genin degerlendirilmesinin (GATA3 ve KRT5/6) %91 olasiikla mesane kanserinin molkekuler alt tipini ortaya koydugu bildirilmektedir. Bu teknik paraffin blokta immunhistokimyasal yolla da yapilabilmektedir. Korelasyon ısı haritasinda (correlation heatmap) MD Anderson alt tipleri ile iliskili genler verilmistir. 

Yansı 39: Bu calismada prognoz verilerine de yer verilmistir. Sag kolon degerlendirildiginde 2 ayri kurumun hasta verileri, iki gen temelinde tarif edilen molekuler siniflamaya gore verilmistir. Buna gore, KIMK’nde bazal ve luminal tipler prognozlu belirlemede oldukca etkilidir. Diger taraftan MD Anderon siniflamasindaki gibi p53 varligina gore yapilan alt siniflamada; p53 varyantinin, icinde bulundugu grubun ozelliklerini simule ettigi ortaya konulmustur. Daha onceki calismalarda oldugu gibi molekuler siniflama prognoz acisindan diger klinik parametreler ile birlikte oldukca yol gostericidir.

Yansı 40: Molekuler klasifikasyonun diger kullanim noktalarindan birisi de; immun kontrol noktasi inhibitorlerine olan yanitin belirlenmesidir. Ancak bu yanitin ongorulmesinde baska kriterler de soz konusudur. Bunlardan birisi PDL1 reseptoru pozitif hucre yuzdesidir.  Atezolizumab ile yapilan calismalarda, bu oranin %5’den fazla olmasinin toplam sagkalimi olumlu yonde etkiledigi bilinmektedir.

Yansı 41: Diger taraftan molekuler klasifikasyona bakarak da; immun hucre yuzdesi tahmin edilebilir. Ornegin bu calismada Cluster IV’da %5’den daha fazla PDL1 pozitif hucre orani daha fazladir. Ancak bu durumun tam olarak klinige yansidigi soylenemez. Cunku en Atezolizumab tedavisine en iyi yanit Cluster II’de saglanmis ve Cluster IV bu grubun ardindan gelmektedir. Diger taraftan ornegin Cluster I’de dusuk  yanit alinmistir.

Yansı 42: Arastirmacilar bu arada tumorlerdeki toplam mutasyon yukunu de degerlendirmislerdir. Tedaviye yanit veren tumorlerde mutasyon yuku daha fazladir. Cunku mutasyon yuku arttikca immun sistem tumor hucrelerini daha iyi tanimakta ve yok edebilmektedir.

Yansı 43: Benzer bir calisma Nivolumab ile de yapilmistir. Buna gore PD-L1 pozitif hucre sayisi %1’den fazla olan hastalarin prognozu, %1’den az olan hastalarin neredeyse 2 katidir.

Yansı 44: Bunun nedenleri arastirildiginda, 25 genlik interferon gamma imzasinin tedaviye yanit verenlerde daha iyi oldugu gorulmustur ve gamma interferon imzasi da en fazla bazal grupta oldugu saptanmistir. Bu nedenle, ozellikle bazal grubun Nivolimab tedavisinden fayda gorebilecegini soylemek yanlis olmaz.

Yansı 45: Mesane kanserinin genetik temelleri anlasildikca, bu bilginin yeni kullanim alanlari da ortaya cikmaya baslamistir. Bunlardan birisi de; yeni uriner markerlarin kesfedilmesidir. Bladder Cx Monitor gibi. Burada 26.000 genden olusan “genome-wide expression database” kullanilarak Ta-T4 mesane kanserinde onemli 4 gen imzasi saptanmistir. Bu genlerin hastalarda eksprese olma oranlari %31 ile %100 oranidan degismektedir.

Yansı 46: Tum bu genetik informasyonun birlikte kullanildigi ve matematiksel formullerle mesane kanseri nuksunun belirlenebildigi bu yeni belirtec ile; ROC analizinde egri altinda kalan alan, FDA onayi alan diger tesler olan NMP 22 ELISA veya NMP22 BladderChek’e gore cok daha duyarli (%91) ve negatif prediktif degeri cok daha yuksek (%96) olarak rapor edilmistir.

Yansı 47: Bu testi, bugune kadar ticari olarak kullanilan diger testlerle karsilastirdigimizda; diger testlere oranla duyarlilik ve ozgullugunun son derece yuksek oldugunu gormekteyiz.

Yansı 48: Sonucta mesane kanserindeki tum bu genetik alandaki ilerlemeler goz onune alindiginda; pratikte pek cok yarari soz konusudur. Ancak ticari olarak satilan kitler vasitasi ile mesane kanserinin tam olarak molekuler tiplendirmesini yaptigimiz zaman, muhtemelen biz urologlarin pratigine en hizli yansiyacak degisim, KIOMK’lerinin takip protokollerindeki degisimlerdir. Ornegin, daha cok basta FGFR3 gibi onkogelerin aktive oldugu, luminal tip genetik imzalarin daha fazla rastlanabildigi UROMOL Class 1 grupta takip protokellerinin gevsetebiliriz. Eger bu bilgi, ongoru degeri yuksek bir uriner marker ile kombine edilirse, pek cok hasta gereksiz sistoskopiden kurtulabilir. Diger taraftan, daha cok tumor suprespor genlerin inaktivasyonu ile meydana geldigi dusunulen ve bazal tip genetik imzalarin daha yogun olarak bulundugu UROMOL Class 3 gibi bir tumorle karsilastigimizda ise; mesane koruyucu yaklasimlarla vakit kaybetmek yerine, erken sistektomi onerebiliriz.

Yansı 49: Ancak hikaye burada bitmemekte ve yeni gen siniflayicilarla birlikte, yeni alt tipler de gundeme gelmektedir. Ornegin bunlardan birisi “neuronal” tiptir. Bu tipin de; NAK cevabi ile iliskili oldugu bildirilmistir.

Yansı 50-51: Hatta bunun da otesinde tumorlerin histolojik tipleri de onemlerini yitirebilir. Cunku kanser turleri arasinda benzer genetik anomaliler bulunmaktadir. Bunlarla iliskili olan genlerden bazilari yansi’da gorulmektedir. Burada amac kanser genetigi arastirmalarini yuruturken arastirma maliyetini dusurmektir. Ornegin BRAF mutasyonlari malign melanoma’da %50 oraninda gorulurken prostat kanserinde %2 oraninda gorulmektedir. Bu nedenle, histopatolojik temelde ayrilan kanser hasta sayisini, genetik temelde birlestirmek ve boylece orneklem buyuklugunu daraltarak arastirma maliyetlerini dusurmek oldukca yaratici bir fikirdir. Akış semasinda ise; hedeflenen bir mutasyon tespit edildikten sonra, buna yonelik ilacin kullanilmasi ve cevaba gore diger uygun ilaclarin da; uygun hastalarda uygulanmasi gosterilmektedir. Bu calisma bicimi ilacin kesfediltikten sonra hastaya ulasma suresini oldukca kisaltabilir.

Yansı 52:  Tum bu yolculugun sonunda cevap bekleyen pek cok soru da bulunmaktadir. Ornegin, iki gruplu yaklasim (luminal/bazal) tumorun kimligini anlamamiza yeterince katki saglayacak midir? Subgruplama gerekli midir? Universal bir subgruplama yapilabilir mi?, Varolan siniflama variant histolojiler icin de gecerli  midir? Onumuzdeki bu yillarda bu sorulara yanitlar arastirilacaktir.

Yansı 53: Bu konusmanin sonuclarini su sekilde ozetlemek mumkundur. Mesane kanserinin molekuler siniflamasinda ana siniflama kaba hatlari ile belirginlesmis olsa da; alt siniflarin netlesmesi icin zamana ihtiyac vardir. Bu durum meme kanseri ile benzerlik gostermektedir ve bu konuda en fazla one cikan bilgi molekuler siniflama ile neoadjuvan kemoterapi yaniti arasinda bir iliski oldugudur. Muhtemelen molekuler siniflamanin klinik pratigimize, tedavi yaklasimindaki degisiklikler bir kenara birakilirsa: en hizli ve anlamli yansimasi bu konu olacaktir. Diger taraftan immun kontrol noktasi inhibitorleri ile molekuler klasifikasyon arasindaki iliski henuz net degildir; ancak yogun bir sekilde calisilmaktadir. Su an icin bu molekuler tiplerin ticari kitler araciligi ile rutin olarak ortaya konulmasi soz konusu degildir. Ancak bu durum gerceklesebilirse; mesane kanserinin molekuler siniflamasi kisisellestirilmis tibbin onemli bir parcasi olmaya adaydir.