Öner Şanlı
Özet
Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinin erken tanınması hastalığın
progresyonunun önlenmesi açısından çok önemlidir. Bu amaçla floresan sistoskopi’nin
tümör rezeksiyonu sırasında kullanılması, yapılan bazı metaanalizler sonucunda kılavuzlar
tarafından önerilmektedir. Bu paylaşımda, floresan sistoskopinin güncel durumu
ve metaanalizlerin bilgi üretimindeki rolü tartışılmıştır.
Ana metin
Yeni tanı alan mesane kanserlerinin %75’i kasa invaze olmayan mesane
kanseri (KIOMK)’dir. KIOMK’un başlangıç tedavisi transuretral tümör rezeksiyonu
(TUR-T) ve bulunduğu risk grubuna göre adjuvan intravezikal tedavilerdir. Ancak
yine de; bu hastaların 50-70%’i nüks etmekte ve bunların da %10-15’i derece veya
evre olarak progrese olmaktadırlar. (1)
Ülkemiz mesane kanseri insidansı konusunda Avrupa’da, İspanya ve Italya’dan
sonra üçüncü sıradadır.(2) Mesane kanseri bilinen en pahalı kanser
türü olup, bu yönü ile sağlık ekonomisi için önemli bir yük oluşturmaktadır. Bu
nedenle mesane kanseri konusunda geliştirilen her teknolojinin ülkemizde
kullanımı bu yükü daha da artırma potansiyeline sahiptir.
Mesane kanserinin değerlendirilmesinde faydalı olabilecek teknolojilerden
birisi floresan sistoskopi (fotodinamik tanı)'dir. Bu teknolojide, hastaya verilen porfirin ve
benzeri maddeler mesane kanserinde, normal ürotelyuma göre daha fazla
birikirler. Böylece, normal mukoza kırmızı, neooplastik dokular mavi-yeşil
olarak görülürler. Ayni zamanda belirli dalga boyundaki ışığa maruz bırakıldıklarında
floresan görüntü verirler. Günümüzde bu amaçla daha çok 371-440 nm dalga
boyunda floresan görüntü veren hekzaaminolevunilat (HAL) kullanılmaktadır. HAL
ticari olarak toz halinde bulunmakta olup, sistoskopiden 1 saat önce,
intravezikal olarak 50 cc salin solüsyonu içerisinde uygulanır. Bunun için kullanılan
diğer bir ajan olan 5-aminnolevunilik asit (5-ALA)’in yaygın kullanımda olan ticari
formu bulunmamaktadır.
HAL 2009 yılında Stenzl ve ark.’larının yaptığı randomize kontrollü çalışma
(RKC) ile FDA onayını almıştır. (3) Bu çalışmada tümör rezeksiyonundan sonra
yapılan 9 aylık takip sonunda, %56 oranında daha az tümör nüksü saptandığı
bildirilmiştir. Bu konuda 2010 yılında yapılan bir metaanalizde tümör saptamada (OR 0.20; 95%CI [0.08-0.35], p<0.0001) ve ikinci
TUR-T ile rezidüel tümör saptamada (OR 0.28; 95%CI [0.15-0.52] p<0.0001)
belirgin azalma bildirilmiştir. (4) Böylece floresan sistoskopi, beyaz ışık
sistoskopiye göre %9-17 hastada tedavi yaklaşımında değişiklik yaratmaktadır.
Floresan sistoskopi’nin sensitivitesi en fazla agresif ve yüksek riskli tümörlerde
görülmekle birlikte, faydası en fazla karsinoma insitu (CIS)’nun saptanmasındadır.
2013 yılında yayımlanan bir derlemede, 5-ALA (26 çalışma), HAL (15 çalışma)
veya her ikisinin birlikte kullanıldığı (3 çalışma) CIS’nun saptanmasında flöresan
sistoskopiyle %25-30 artış sağlandığı bildirilmiştir. (5) Günümüze kadar pek çok metaanaliz değişik
parametreleri değerlendirerek; zaman zaman da birbiri ile çelişerek,
yayımlanmıştır. Tablo 1’de floresan sistoskopi konusunda yapılan belli başlı
metaanalizler özetlenirken, Tablo 2’de metaanalizlerin arasındaki çelişen
sonuçlar verilmiştir.
Tablo 1: Flöresan sistoskopiler konusundaki belli
başlı metaanalizler.
Calışma
|
Dahil
edilen çalışma sayısı
|
Parametre
|
Sonuçlar
|
PDD
| |||
12
|
İlave tümor saptama oranı
|
Floresan sistoskopi
ile beyaz ışık sistoskopiye gore 20% (%95 CI, 8-35) oranında daha fazla
| |
CIS hastalarında ilave
tümör saptanma oranı
|
Floresan sistoskopi
ile beyaz ışık sistoskopiye gore 39% (%95 CI, 23-57) oranında daha fazla
| ||
3
|
Rezidüel tumor
ve/veya nüks saptanma oranı
|
Flöresan sistoskopi
ile daha az, OR: 0.28 (%95 CI, 0.15-0.52)
| |
3
|
Rekürrenssiz sağkalım
|
Floresan sistoskopi
ile 12. ayda %15.8-%27, 24. ayda %12-15%
oranında daha fazla
| |
5
|
Hasta seviyesinde diagnostik performans
|
Flöresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye gore daha yüksek sensitivıte
%92 [95%
CI, 80-100%]’e karşı 71% [%95 CI, %49-93], ancak daha düşük spesifisite %57
[CI, %36-79]’e karşı 72% [%95 CI, %47-%96])
| |
14
|
Biyopsi seviyesinde diagnostik performans
|
Flöresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye göre daha yüksek
sensitivite (%93 [%95 CI, %90-%96]’e karşı %65 [%95 CI, %55-%74]); ancak daha
düşük spesifisite (%60 [CI, %49-%71] vs. %81 [%95 CI, %73-%90])
| |
4
|
Rezidüel tümör saptanması
|
Flöresan sistoskopi daha az rezidüel pTa (RR, 0.32: %95 CI,
0.15-0.70) ve pT1 (RR, 0.26: %95 CI, 0.12-0.57) tümör saptanması ile ilişkili
(toplamda [Ta ve T1, 0.37: %95 CI, 0.20-0.69])
| |
2
|
Rekürrenssiz sagkalim
|
Flöresan sistoskopi lehine 24. ayda belirgin avantaj (RR, 1.37; %95
CI, 0.39-1.06). Ancak bu durum 12. ay için geçerli değil (RR, 1.40; %95 CI;
0.96-2.03, p> 0.05)
| |
2
|
Tümör nüksü ve progresyonu
|
Her iki parametre için de; istatistiksel olarak anlamlı değil
(p>0.05). Tümör nüksü (RR, 1.37: %95 CI, 1.18-1.59) ve tümör progresyonu
(RR, 0.57: %95 CI, 0.22-1.46).
| |
5
|
Tümör progresyonu
|
HAL avantajlı (%6.8) - beyaz ışık sistoskopi (%10.7), Medyan OR,
1.64: %95 CI; 1.10-2.45, p= 0.01
| |
9
12
3
9
13
8
|
Tümör saptanma oranı
CIS saptanma oranı
Yanlıs pozitif tanı
oranı
Rezidüel tümör oranı
Rekürrenssiz sağkalım
Progresyonsuz sagkalım
|
Fark yok (RR, 0.99: %95 CI; p= 0.64
Fark yok (RR, 0.82: %95 CI; 0.67-1.02, p= 0.07)
Flöresan sistoskopi
ile daha fazla (RR, 0.69: %95 CI; 0.49-0.97, p= 0.03)
Beyaz ışık
sistoskopi ile daha fazla (RR, 2.77:
%95 CI; 1.47-5.02: p= 0.002)
3. (RR, 1.15: %95
CI: 0.79-1.66, p=0.46) ve 12. ay (RR, 0.86: %95 CI: 0.70-1.06, p=0.16) için
fark yok.
12. (RR, 0.99: %95
CI: 0.94-1.04, p=0.57) ve 24. (RR, 1.02: %95 CI: 0.98-1.06, p=0.35) aylar
için fark yok.
| |
9
3
9
9
9
|
Nüks oranı
İlk nükse kadar geçen süre
1 yıllık nüksüz sağkalım
2 yıllık nükksüz sağkalım
Progresyon hızı
|
Flöresan sistoskopide belirgin olarak daha düşük (OR, 0.5; %95 CI,
0.4-0.62; p<0.00001) ve hem 5-ALA hem de HAL için geçerli.
Flöresan sistoskoopide belirgin olarak daha uzun (MD, 7.38 hafta: %95
CI, 3.87-10.91; p<0.0001)
Flöresan
sistoskopide belirgin olarak daha fazla (HR, 0.69: %95 CI, 0.59-0.81:
p=0.00001). 1 yılda HAL ve 5-ALA arasında fark yok.
Flöresan sistoskopi
grubunda belirgin olarak daha fazla (HR, 0.65: %95 CI, 0.52-0.83: p=0.00004)
Belirgin fark yok (OR, 0.85; %95 CI, 0.6-1.22; p=0.39). 5-ALA ve HAL arasında fark yok.
| |
10
6
12
9
3
|
Kısa dönemde nüks
Orta dönemde nüks
Uzun dönemde nüks
Progresyon
Mortalite
|
Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.50: %95 CI: 0.40-0.88, I2=69%)
Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.70: %95 CI: 0.56-0.88, I2=19%)
Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.81: %95 CI: 0.70-0.93, I2=49%)
Kısa ve orta dönem nüksler HAL’da belirgin olarak daha iyi. Ancak bu durum
5-ALA için geçerli değil.
Fark yok (RR, 0.74: %95 CI: 0.52-1.03, I2= 0%)
5-ALA ve HAL
arasında fark yok.
Fark yok ((RR, 1.28: %95 CI: 0.55-2.95, I2= 43%)
| |
Burger ve ark. 2013
|
6
6
6
6
6
3
|
İlave Ta tümör saptanması
İlaveT1 tümör saptanması
İlave CIS lezyonu
saptanması
Hasta seviyesinde
Ta-T1 tumör saptanma oranı
Hasta seviyesinde
Ta/T1 tümör saptanması
Nüks oranı
|
HAL ile belirgin olarak daha düşük (OR, 4.89; %95 CI, 1.9-12.3;
p<0.001).
HAL ile belirgin olarak daha düşük (OR, 2.25; %95 CI, 0.99-5.08;
p=0.05).
HAL ile belirgin olarak daha fazla (OR, 12.3; %95 CI, 6.34-24.013;
p<0.001).
HAL ile belirgin olarak daha fazla (%24.9, %95 CI, 1.18-1.32; p<0.001).
Bu avantaj primer veya nüks eden gruplarda tüm risk grupları için geçerli.
HAL ile belirgin olarak daha fazla (%26.7 %95 CI, 0.18-0.37;
p<0.001).
HAL ile daha düşük risk %34.5’e karşı %45.4 (RR, 0.76: 95% CI:
0.62-0.92, p<0.006). Nüks oranı T1 veya CIS’da (RR, 0.69: %95 CI:
0.48-1.00, p=0.05) ve Ta (RR, 0.80: %95 CI: 0.65-0.99, p=0.004)’da daha
düşük. HAL yüksek ve düşük
rikli grupta avantajlı ancak orta risk grubunda değil.
|
16
|
CIS saptamadaki sensitivite
|
Flöresan sistoskopi
daha iyi (%2.4’e karşı %60.5)
|
Rezidüel tümör: İlk kontrolde saptanan tümörler.
Tablo 2: Metaanalizlerin çelişen sonuçları.
Turuncu renkli kutular çelişen parametreleri göstermektedir. Lütfen tablo'nun üzerine tıklayın.
Floresan sistoskopide yanlış pozitiflik oranı %2.3-11 arasında olup, bu
durum daha çok metaplazi, hiperplazi, kronik inflamasyon ve skar dokusu gibi
yüksek hücre döngüsü olan patolojilerle ilişkilidir.(4)
Bunun yanında yanlış pozitifliğin en fazla görüldüğü yer mesane
boynudur.
Yorum
KIOMK’un tedavisinin amacı nüks ve progresyonun önlenmesidir. Floresan
sistoskopi kılavuzlar tarafından özellikle riskli ve agresif tümörlerde nüksün azaltılması
için “B” öneri derecesinde tavsiye edilmektedir. Floresan sistoskopinin
onkolojik parametreler açısından güncel durumunu, Tablo 1’de detaylandırılan çalışmalar
ışığında şu şekilde özetlemeyi uygun buluyorum.
1-TUR-T sırasında tümör saptanma oranını artırmaktadır.
2-Çelişkiler bulunmakla birlikte CIS saptanma oranını artırmaktadır.3-Çelişkiler bulunmakla birlikte tümör nüksünü azaltmaktadır.
4-Çelişkiler bulunmakla birlikte rekürrenssiz sağkalımı artırmaktadır.
5-Progresyona ve mortaliteye etkisi bulunmamaktadır.
Ancak bunlar arasında belki de en önemli nokta, floresan sistoskopi’nin genel
olarak tümör nüksünü azalttığı, ancak
progresyona etkisinin olmadığıdır. Tümör nüksünün azaltılmasının hastanın
hayat kalitesini artırdığı ve ekonomik olarak avantajlı olabileceği açıktır. Ancak
öldürücü olabilecek bir kanserin “kaderini” anlamlı olarak değiştirmemesi de (2017 yılındaki
metaanalizde mortaliteyi de değiştirmediği gösterilmiştir); kılavuzların
önerdiği şekilde TUR-T sırasında rutin kullanımını tartışmalı hale
getirmektedir. Ayrıca, Tablo 2’de gösterildiği üzere, kılavuzların dayandığı diğer
onkolojik parametrelerde de; çelişkiler mevuttur. Bu çelişkilere EAU kılavuzu
kısmen değinmiştir. Bu çelişkiler, bu teknolojiye yatırım yapacak kliniklerce gözden geçirilmeli ve çok dikkatli karar verilmelidir. Çünkü şimdiden 20 yılını doldurmuş bu teknoloji günün birinde değerini tamamen yitirebilme potansiyeline sahiptir.
Bunun haricinde şunu da belirtmek gerekir ki; floresan sistoskopi sırasında
mesanede renk değişimi olduğundan ve böylece hastanın hangi gruba dâhil olduğu
bilindiğinden, tam anlamıyla da; bir RKÇ yapmak mümkün değildir. Bu durum da;
flöresan sistoskopi lehine bir meyil (bias) yaratmaktadır. Metaanalizler ve RKÇ'ların sonuçları değerlendirilirken bu meyil de; göz önünde bulundurulmalıdır. Flöresan
sistoskopinin rasyonel kullanımı Rink ve ark.’ları tarafından mümkün olan hasta senaryoları üzerinden detaylandırılmıştır (5). (Tablo 3)
Tablo 3: Flöresan sistoskopinin rasyonel kullanımı. Lütfen tablo'nun üzerine tıklayın.
Sonuç olarak, floresan sistoskopinin kullanımı Üroloji camiasında endüstriden
bağımsız olarak daha fazla tartışılmalıdır. Bu konu ülkemiz gibi sınırlı kaynaklarını
mükemmel kullanmak zorunda olan (en azından teoride) ve mesane kanseri insidansının yüksek olduğu
ülkeler için özellikle önemlidir.
Diğer taraftan, Tablo 2’de gösterilen çelişkilerin sebebi belki de; bu
alanda gereğinden fazla metaanalizin yapılmış olmasıdır. Metaanalizler bir
konuda yapılmış çalışmaların sonuçlarını birleştiren istatistiksel metotlardır.
Temelde 4 amaçları bulunmaktadır. (12) 1-ilgilenilen konu ile ilgili elde edilen
verinin daha fazla çalışmayı bir araya getirerek gücünü artırmak, 2-daha kesin
sonuçlar elde etmek, 3-calismalarda sonuçlandırılamayan konularda veri elde
etmek, 4-yeni hipotezler üretmektir. Bu amaçlardan belki de en önemlisi elde
edilen sonucun gücünü yükseltmektir. Bir çalışmanın gücü 1 - tip 2 standart hatadır.
Yani H0 hipotezinin yanlış olarak reddedilme (p<0.05 olma durumu)
ihtimalinin 1’den çıkarılmasıdır. Her çalışmanın olduğu gibi, metaanalizlerin
de gücü bulunmaktadır ve doğal olarak beklenen de; bu gücün metaanalize alınan çalışmalardan
daha yüksek olmasıdır.
Son dönemde metaanalizler oldukça popüler olmuşlardır. Bunun sebebi
randomize kontrollü çalışmaya göre daha güvenilir (gücü yüksek) bilgi sağlamasıdır.
Böylece metaanalizler çok emek ve kaynak gerektiren RKC’lara göre çok daha
fazla atıf altıkları için, kolay akademik getiri amacıyla bir araç haline gelmişlerdir.
Oysa ki; metaanalizler ancak çok gerekli durumda ve çok dikkatli olarak yapılmalıdır.
Temel amaçları da; RKÇ’lar ile ortaya konulmuş olan bilgileri doğrulamak değil,
net olmayan veya tartışmalı sonuçları verileri birleştirerek netleştirmektir.
Bunun somut bir örneğini tarafıma değerlendirmem için gönderilen bir
makalede bizzat yaşadım. Bu makalede araştırmacılar her birinde yaklaşık 120
hasta olan (karşılaştırılan her iki grupta yalnızca 60’ar hasta) yalnızca 2
adet RKÇ’yı bir metaanaliz ile değerlendirmişlerdi. Sonuçta düşük gücü bulunan
iki çalışmadan, gücü yüksek bir metaanaliz çıkarmak mümkün olmadığı için üzülerek
bu makalenin reddedilmesi gerektiği yönündeki görüşümü, dergi editörüne
bildirmek zorunda kaldım. Bu konudaki bilgi, yeterli gücü bulunan bir
metaanaliz için, metaanalize en az 5 çalışmanın dâhil edilmesi gerektiğidir.
Metaanalizler konusundaki diğer bir bilgi de; her yeni çalışma ile
birlikte metaanaliz bilgilerinin değişiklik gösterebileceğidir. Bunun en tipik örneği
yukarıda detaylandırılan floresan sistoskopi’dir. Floresan sistoskopi serüveninin
başında metaanalizlerle çok daha net olan veriler, sonradan tartışmalı hale gelmiştir.
Ayrıca bu durum beraberinde metaanaliz kirliliğini de getirmiştir. Bu nedenle
RKÇ ile çözüm bulunamayan konularda en son kaleme alınan metaazalizi referans
almak faydalı olacaktır. Çünkü, pozitif veya negatif sonuç saptansa bile değeri
değişmeyen bir RKÇ’nın aksine, metaanalizlerin ömrü bir sonraki metaanaliz basılana
kadardır.
Okunması önerilen makale:
Rink ve ark’larinin 2013 yılında yayımladıkları derleme daha sonra pek çok çalışma
ve bazı metaanalizler yayımlanmasına karşın halen güncelliğini korumaktadır (5). (Tablo 3) Özellikle bu makalede floresan
sistoskopi için verilen kullanım önerilerinin pek çok açıdan halen güncelliğini
koruduğunu düşünmekteyim.
Üroonkoloji konusundaki diğer paylaşımlar için lütfen internet günlüğü
arşivine bakınız.
Referanslar
13- Burger M, Grossman HB, Droller M, Schmidbauer J, Hermann G, Drăgoescu O,
Ray E, Fradet Y, Karl A, Burgués JP, Witjes JA, Stenzl A, Jichlinski P, Jocham
D. Photodynamic
diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate
cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol. 2013 Nov;64(5):846-54. doi:
10.1016/j.eururo.2013.03.059.
Epub 2013 Apr 8. Review.
